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人脑细胞异种移植（human brain cellular xenograft，HBCX）模型正成为在体内研究人脑生理学与病理学的平台。HBCX涉及将人多能干细胞（pluripotent stem cell，PSC）来源的神经元、胶质细胞或类器官移植到免疫缺陷
人脑细胞异种移植（human brain cellular xenograft，HBCX）模型正成为在体内研究人脑生理学与病理学的平台。HBCX涉及将人多能干细胞（pluripotent stem cell，PSC）来源的神经元、胶质细胞或类器官移植到免疫缺陷小鼠中以模拟人类疾病。这些模型已揭示传统体外系统和动物模型无法获得的人特异性细胞与分子表型、发育轨迹及疾病机制。它们还提供了可扩展、可基因编辑的框架，用于功能基因组学（functional genomics）研究、药物测试和生物标志物发现。鉴于微胶质（microglia）和其他组织驻留脑巨噬细胞存在显著物种差异，并中心性参与神经退行性疾病，这些模型也提供了在体内探究人类神经免疫学（neuroimmunology）的平台。在特定情境下，它们可能有助于指导未来基于细胞的治疗策略。本综述概述当前应用，讨论挑战与局限，并强调HBCX在神经免疫学和转化研究中的未来方向。
该综述聚焦人脑细胞异种移植（HBCX）模型。研究背景：人中枢神经系统（CNS）许多细胞与分子功能认识不足，主要受限于胚胎、出生后及成人脑样本可及性有限；模式生物与人类存在差异，尤其CNS先天免疫系统中微胶质和其他组织驻留脑巨噬细胞物种差异显著，小鼠模型难以复现。PSC技术可产生多种脑细胞，但二维/三维培养缺乏血管、免疫细胞和神经连接等体内要素。HBCX将人细胞移植入免疫缺陷小鼠，使细胞在体内成熟并获得情境依赖功能，故研究人员系统综述其应用、挑战与未来方向。结论与意义：HBCX已揭示人特异性细胞分子表型、发育轨迹和疾病机制，为功能基因组学、药物测试、生物标志物及细胞治疗提供可扩展、可基因编辑的体内平台；论文发表于《Immunity》。
关键技术方法（≤250字）：该综述汇总的HBCX研究主要采用PSC（iPSC/ESC）定向分化为微胶质/巨噬细胞、星形胶质细胞、少突胶质祖细胞、神经元及脑类器官；移植入免疫缺陷小鼠（如Rag2
?/?;Il2rγ
?/?），部分宿主经基因工程表达人集落刺激因子1（hCSF1KI）等以支持人微胶质存活；移植前用CRISPR-Cas等编辑人基因；结合转录组、蛋白质组、单细胞谱分析及类器官/多谱系共移植。样本来源包括人胎儿组织、成人手术切除组织和PSC来源细胞；未涉及特定临床队列。
研究结果：（1）HBCX模型当前类型：研究脑与先天免疫细胞生物学：汇总微胶质、星形胶质、少突胶质、神经元及类器官HBCX；人微胶质移植需免疫缺陷宿主和人CSF1支持，移植后获人微胶质转录/蛋白特征。（2）HBCX模型研究遗传对神经发育与神经退行性变的影响：CRISPR-Cas编辑PSC可快速建立同源背景人源突变体内模型，支持人功能基因组学。（3）HBCX研究先天免疫在神经退行性变中的作用：AD风险基因APOE4/4、TREM2
?/?/TREM2
R47H、PLCG2
P522R、PILRA
?/?改变人微胶质状态、HLA反应及Aβ斑块反应；人微胶质参与斑块起始。（4）HBCX研究星形胶质和少突胶质在脑病理中的作用：mHTT hGPC驱动HD表型；JCV感染星形胶质足以扩散；AD星形胶质形态多样；OPC可髓化修复白质，mHTT抑制分化；ASD星形胶质诱导行为异常，SCZ hGPC髓化缺陷。（5）HBCX研究神经元生理与疾病：SRGAP2B/C、SYNGAP1、LDHB调控人神经元成熟与突触发育；APOE4/4、APP
V717I及DS神经元显示转录、突起、突触与迁移改变；人神经元在Aβ下出现tau缠结、GVD和坏死性凋亡相关死亡。（6）脑类器官HBCX研究神经发育和神经退行性变：ASD、Timothy综合征、AD、TBI/卒中模型显示节律活动、血管化、胶质瘢痕减少及行为改善；类器官可提高神经元存活，但机制与可重复性待解。（7）神经免疫HBCX的机会、局限与挑战：可进行体内全基因组筛选，但缺乏适应性免疫、人细胞成熟时钟、宿主物种差异和hCSF1需求限制；需共移植、人源化与加速成熟。（8）HBCX作为神经免疫学与神经科学转化研究新兴平台：可解决人特异转录程序、非保守配体-受体、无一对一直系同源风险变异等瓶颈，用于靶点验证而非替代临床试验。（9）临床前靶向全人炎症通路：HBCX保留人细胞内通路及BBB/循环，克服经典人源化模型下游仍鼠源的问题；hTREM2抗体在鼠与人微胶质中代谢表型不同。（10）遵循PDX模型路径：借鉴患者来源异种移植（PDX）经验，HBCX可用于人特异治疗筛选、生物标志物验证和药物基因组学。（11）HBCX在神经免疫与神经退行性变的早期转化应用：ASO下调APOE-TREM2、MS4A4A降解抗体诱导HLA状态、lecanemab经Fc依赖人微胶质清斑；MEG3-RIPK1/RIPK3-MLKL坏死性凋亡轴及pTau-181/231获验证。（12）HBCX用于免疫调节治疗的药物基因组学与患者分层：可纳入APOE等遗传背景测试抗淀粉样抗体疗效与ARIA风险，支持分层。（13）HBCX模型指导细胞替代治疗：人神经元、星形胶质、少突胶质和微胶质移植显示修复潜力；HBCX可优化供体身份、成熟阶段、递送时机与位点。（14）面向神经元修复治疗：hPSC来源多巴胺能、MGE样、LGE样、皮质祖细胞在PD、癫痫、卒中/损伤模型改善表型，HBCX有助于优化移植参数。（15）面向胶质替代治疗：hGPC/iPSC星形胶质在HD、卒中、ALS等显示神经保护；OPC在髓鞘缺陷/脱髓鞘模型改善髓化和功能。（16）微胶质/巨噬细胞细胞替代新兴领域：CSF1R突变体、CRISPR校正CSF1R
L786L、LSD、MS、FTD模型显示替代/校正可恢复稳态；CAR微胶质和表达neprilysin微胶质减少Aβ病理；需关注排斥与灵长类验证。（17）结语：HBCX使人类特异脑与免疫生物学在体内可及；未来需引入适应性免疫、血管化免疫健全类器官、多谱系共移植、体内扰动筛选、空间转录组和标准化基准。
讨论部分强调：HBCX不是人脑复杂性的完整复制，而是互补平台；最适用于依赖人特异基因、非保守信号或鼠细胞缺失状态的问题；涉及手术优化、免疫健全下移植物存活、大规模递送或非人特异环路修复的问题可能更适合同种移植或非人灵长类。未来需引入自体造血祖细胞或T细胞以研究适应性免疫、构建血管化免疫健全类器官HBCX和多谱系共移植，结合体内扰动筛选、空间转录组和亚细胞邻近蛋白质组，并通过标准化方案、通用供体细胞和共享基准数据集提升可及性。研究结论翻译：HBCX使人类特异性脑与免疫生物学在体内可及；持续以原代人组织进行基准评估并审慎使用互补系统，对界定这些模型能忠实捕捉与不能忠实捕捉的边界至关重要。
