《Viruses》：Nirmatrelvir/Ritonavir Versus Remdesivir Therapy for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection in Kidney Transplant Recipients: A Retrospective Study
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背景：实体器官移植受者感染2019冠状病毒病（COVID-19）的预后极差。各种COVID-19治疗在肾移植受者（KTRs）中的疗效和安全性尚未得到充分探索。本研究旨在探讨奈玛特韦/利托那韦（nirmatrelvir/ritonavir）与瑞德西韦（remde
背景：实体器官移植受者感染2019冠状病毒病（COVID-19）的预后极差。各种COVID-19治疗在肾移植受者（KTRs）中的疗效和安全性尚未得到充分探索。本研究旨在探讨奈玛特韦/利托那韦（nirmatrelvir/ritonavir）与瑞德西韦（remdesivir）在感染COVID-19的成人KTRs中的安全性和有效性。方法：这项在三级医院进行的单中心、回顾性、比较性研究，纳入了2021年4月至2023年10月期间经聚合酶链反应（PCR）确诊感染COVID-19并接受奈玛特韦/利托那韦或瑞德西韦治疗的成人KTRs。主要终点是治疗完成后28天内因COVID-19相关原因住院的参与者比例。次要终点包括移植物排斥反应、患者和移植物存活率、COVID-19分期恶化以及药物-药物相互作用。结果：奈玛特韦/利托那韦组和瑞德西韦组分别有32名和115名参与者。主要终点显示两组之间无统计学显著差异。瑞德西韦组中有更多患者进展至更差的COVID-19分期（0% vs. 12.7%，p < 0.05）。与瑞德西韦组相比，奈玛特韦/利托那韦组经历了统计学上更显著的药物-药物相互作用（90% vs. 0%，p < 0.05），主要与钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）相关。结论：在降低成人肾移植受者COVID-19相关住院率方面，奈玛特韦/利托那韦与瑞德西韦之间未发现统计学显著差异。
一、研究背景与意义
实体器官移植（SOT）受者因长期服用免疫抑制剂而处于免疫功能低下状态，感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）后发展为重症COVID-19的风险显著高于普通人群。多项研究显示，SOT受者感染COVID-19后的死亡率高达13%至50%，住院率介于32%至100%之间。国际移植学会TANGO协作组对144名感染COVID-19的肾移植受者（KTRs）的随访研究显示，50%的患者发生急性肾损伤，29%出现需要气管插管的呼吸衰竭，死亡率高达52%。尽管COVID-19疫苗已广泛应用，SOT受者仍面临较高的重症感染风险。
目前可用于COVID-19治疗的抗病毒药物包括托珠单抗、巴瑞替尼、莫诺拉韦、瑞德西韦以及奈玛特韦/利托那韦等。奈玛特韦/利托那韦是两种抗病毒药物的组合：奈玛特韦抑制SARS-CoV-2主蛋白酶，利托那韦则通过抑制细胞色素P450（CYP）3A介导的奈玛特韦代谢来提高其血浆浓度。EPIC-HR III期临床试验证实该组合可将高危患者因重症COVID-19导致的住院和死亡率降低89%。然而，奈玛特韦/利托那韦在移植患者中的应用面临重大挑战——利托那韦对CYP3A的强效抑制会显著影响依赖该通路代谢的免疫抑制剂（尤其是钙调磷酸酶抑制剂CNIs如他克莫司）的血药浓度，可能造成药物暴露量大幅升高甚至引发严重毒性。相比之下，瑞德西韦作为静脉给药的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，虽无显著药物相互作用，但给药途径不便。目前尚无针对SOT受者中不同COVID-19治疗方案的直接头对头比较研究，临床决策缺乏直接证据支持。因此，开展本项研究以比较奈玛特韦/利托那韦与瑞德西韦在成人KTRs中的疗效和安全性，具有重要的临床指导意义。
二、研究设计与方法
研究人员在沙特阿拉伯利雅得KFSH&RC医院器官移植卓越中心（OTCoE）开展了一项单中心、回顾性、比较性研究，纳入2021年4月至2023年10月期间经聚合酶链反应（PCR）确诊感染SARS-CoV-2并接受奈玛特韦/利托那韦或瑞德西韦治疗的成人KTRs。共筛查525名患者，最终纳入奈玛特韦/利托那韦组32例和瑞德西韦组115例。主要终点为治疗完成后28天内COVID-19相关住院率；次要终点包括移植物排斥反应、患者和移植物存活率、COVID-19分期恶化、住院及重症监护室（ICU）天数、主要药物-药物相互作用、新生供体特异性抗体（DSAs）出现情况以及肾小球滤过率（GFR）变化。统计分析采用Mann–Whitney U检验、卡方检验和Fisher精确检验，并采用Firth惩罚逻辑回归进行校正分析，同时进行了两套倾向性评分匹配（PSM）分析以控制混杂因素。此外，研究人员还进行了限制于两种药物均可获得时期的敏感性分析以控制时间混杂。
三、主要研究结果
3.1 基线特征与治疗情况
两组基线特征总体均衡，奈玛特韦/利托那韦组中接受三剂及以上COVID-19疫苗的患者比例略高。大多数患者在症状出现后5天内（奈玛特韦/利托那韦组90.6%）或7天内（瑞德西韦组77%）启动治疗。瑞德西韦组中55%的患者接受3天疗程，32%接受5天疗程。两组均约半数使用胸腺球蛋白作为诱导剂，大多数患者维持他克莫司、霉酚酸酯和泼尼松三联免疫抑制方案，感染期间霉酚酸酯被暂停。
3.2 主要终点
治疗完成后28天内，奈玛特韦/利托那韦组无患者发生COVID-19相关住院，瑞德西韦组有9例（7.89%）发生，但差异未达统计学显著（p = 0.206）。经调整治疗开始时eGFR后，奈玛特韦/利托那韦组的风险差异为?7.27%（95% CI：2.44%–12.41%，p = 0.002），显示该组住院风险较低。限制于2022年6月1日后的敏感性分析中，瑞德西韦组住院率为8.5%，奈玛特韦/利托那韦组为0%（p = 0.188）。
3.3 次要终点
研究期间两组均无死亡、移植物丢失或排斥反应发生。瑞德西韦组中3例（12.7%）患者进展至更差的COVID-19分期，而奈玛特韦/利托那韦组为0例（p = 0.04）；调整eGFR后风险差异为11.46%（95% CI：5.79–17.81%，p < 0.001）。奈玛特韦/利托那韦组有4例（12.50%）因他克莫司毒性水平而中断治疗，瑞德西韦组为0例（p = 0.002）。奈玛特韦/利托那韦组90.63%的患者经历了至少一次主要药物-药物相互作用，主要涉及钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），而瑞德西韦组为0%（p < 0.001）；调整后风险差异为89.3%（95% CI：80.1–96.9%，p < 0.001）。奈玛特韦/利托那韦组有2例（6.25%）检出新生DSA，瑞德西韦组为0例（p = 0.04）。两组在血清肌酐、eGFR、转氨酶、胆红素等实验室参数方面均无显著异常升高。
3.4 他克莫司管理策略
在奈玛特韦/利托那韦组中，15例患者治疗前停用他克莫司，其余患者以不同方式继续使用。未按建议停用他克莫司的患者在治疗一周内他克莫司水平显著升高，且停药后水平回落时间延长。研究人员建议在启动奈玛特韦/利托那韦前12小时停用他克莫司，并在停药后24至72小时根据血药浓度恢复用药。
四、讨论与结论
本研究的优势在于首次在SOT受者中头对头比较奈玛特韦/利托那韦与瑞德西韦治疗COVID-19的效果。未调整分析和倾向性评分匹配分析均未检测到两组在COVID-19相关住院率方面的统计学显著差异，而调整基线eGFR后显示奈玛特韦/利托那韦组住院风险较低。但研究人员强调，鉴于样本量有限、结局事件稀疏以及潜在的残余混杂因素，这些发现不能作为等效性或优效性的确证证据。奈玛特韦/利托那韦与CNIs之间显著的药物-药物相互作用（他克莫司暴露量可能增加高达五十倍）需要密切监测和精细化管理，否则可能导致肾损伤、癫痫、可逆性后部脑病综合征甚至死亡等严重后果。研究局限性包括：奈玛特韦/利托那韦组样本量较小、回顾性单中心设计、约20%瑞德西韦组患者治疗早于奈玛特韦/利托那韦上市时间导致的时间混杂、缺乏血清学数据和完整疫苗接种记录、以及缺乏个体水平病毒变异株数据。结论认为，在降低成人肾移植受者COVID-19相关住院率方面，奈玛特韦/利托那韦与瑞德西韦之间未发现统计学显著差异；药物相互作用、给药途径、肾功能和成本等因素均需纳入临床决策考量。这些观察性发现需要通过更大规模、前瞻性、多中心头对头研究并辅以系统性免疫学特征分析来进一步确证。
