《Viruses》：Bovine Herpesvirus Pathogenesis, Host Immune Responses and Available Vaccine Strategies: Are Current Management Approaches Sufficient to Counter Disease Impacts?
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牛疱疹病毒（Bovine herpesviruses）是一类具有不同组织嗜性、流行病学模式和临床相关性的多样化病原体。牛α疱疹病毒1型和5型（BoAHV-1，BoAHV-5）因与呼吸道、生殖道和神经系统疾病相关而得到了最深入的表征，而对BoAHV-2及γ疱疹病
牛疱疹病毒（Bovine herpesviruses）是一类具有不同组织嗜性、流行病学模式和临床相关性的多样化病原体。牛α疱疹病毒1型和5型（BoAHV-1，BoAHV-5）因与呼吸道、生殖道和神经系统疾病相关而得到了最深入的表征，而对BoAHV-2及γ疱疹病毒BoGHV-4和BoGHV-6的了解则相对有限。防控的核心挑战在于这些病毒具备建立终身潜伏或持续感染、逃逸宿主免疫以及在生理或应激相关条件下再激活的能力。本综述批判性地审视了牛疱疹病毒的发病机制与宿主免疫应答，重点关注病毒嗜性、潜伏、再激活、先天性和适应性免疫应答以及免疫逃逸机制。研究人员评估了当前的疫苗接种策略，包括减毒活疫苗、灭活疫苗、鼻内接种疫苗和基因缺失标记疫苗，强调了它们在降低临床疾病和排毒方面的能力，同时指出其在预防感染、潜伏或再激活方面的有限性，并关注了BoAHV-1与BoAHV-5之间的交叉保护以及疫苗可及性的区域差异。研究人员根据实验证据评估了新兴技术平台，包括减毒基因缺失病毒以及亚单位疫苗、多表位疫苗、DNA疫苗和载体疫苗。尽管若干候选疫苗改善了体液免疫、细胞免疫或黏膜免疫，但尚无任何一种能够持续实现灭菌免疫并同时预防潜伏和传播，这强化了将改进疫苗与DIVA兼容监测、生物安全及长期控制策略相结合的必要性。
1. 引言
牛疱疹病毒属于正疱疹病毒科（Orthoherpesviridae），与牛呼吸道、生殖道、神经系统、乳腺及全身性疾病相关。目前已确认的牛疱疹病毒包括α疱疹病毒亚科（Alphaherpesvirinae）的三个成员——牛α疱疹病毒1型（BoAHV-1）、牛α疱疹病毒5型（BoAHV-5）和牛α疱疹病毒2型（BoAHV-2），以及γ疱疹病毒亚科（Gammaherpesvirinae）的两个成员——牛γ疱疹病毒4型（BoGHV-4）和牛γ疱疹病毒6型（BoGHV-6）。其中BoAHV-1和BoAHV-5因与呼吸道、生殖道和神经系统疾病相关而尤为重要，BoAHV-1感染对牛生产的经济影响已有充分记录。
不同牛疱疹病毒的传播途径差异显著，且对若干种病毒的传播途径仍未完全阐明。BoAHV-1和BoAHV-5主要通过呼吸道分泌物传播，最初在鼻黏膜复制。BoAHV-1还可通过生殖道分泌物传播，导致性传播感染及生殖道疾病。BoAHV-1进一步分为三个亚型，具有部分不同但重叠的临床关联。BoAHV-5同样可通过生殖道分泌物传播。BoAHV-2的自然传播途径尚未完全明确，有研究提出与皮肤损伤和吸血昆虫相关的机械传播。BoGHV-4的传播途径定义不足，但可有效感染阴道、宫颈和子宫黏膜。BoGHV-6的传播途径未知，最初在外周血单个核细胞和B淋巴瘤细胞中发现。
疱疹病毒的一个决定性生物学特征是其终身持续感染能力，但α和γ疱疹病毒的细胞及解剖学持续位点存在显著差异。BoAHV-1和BoAHV-5在初次黏膜复制后可进入外周感觉神经末梢，经逆行轴突运输至感觉神经节建立潜伏感染。BoAHV-1主要与外周感觉神经节潜伏相关，而BoAHV-5的显著嗜神经性使其能够侵入中枢神经系统引起脑膜脑炎。牛γ疱疹病毒则主要在造血和淋巴样细胞中持续存在。
2. 牛疱疹病毒感染的发病机制与免疫应答
2.1. 病毒潜伏、再激活与排毒
建立终身潜伏或持续感染是牛疱疹病毒的决定性特征，也是疾病控制和根除的主要障碍。周期性再激活可恢复病毒生产性复制并导致重新排毒和传播。BoAHV-1和BoAHV-5的神经元侵入机制研究最为深入。在呼吸道或生殖道黏膜复制后，病毒颗粒可进入感觉神经末梢并逆行运输至神经元胞体。经口鼻或眼部感染后，三叉神经节是BoAHV-1潜伏的主要部位。BoAHV-5表现出显著更强的神经侵入和神经致病潜力。在神经元潜伏期间，病毒基因组以极有限的基因表达持续存在。BoAHV-1的潜伏相关（LR）基因是潜伏感染感觉神经元中大量表达的主要病毒转录单元，其产物通过抑制凋亡和调节细胞及病毒转录来促进神经元存活。再激活与生理应激和皮质类固醇信号增强密切相关，地塞米松可重复性地诱导实验感染牛的BoAHV-1再激活。糖皮质激素受体（GR）与应激诱导的转录因子KLF15和KLF4协同激活关键病毒调控启动子，染色质重塑提供了应激激素信号与潜伏逃逸之间的机制联系。再激活后，病毒需通过顺行轴突运输返回外周组织，糖蛋白E（gE）和Us9是该过程所必需的。
2.2. 牛疱疹病毒感染期间的免疫应答
BoAHV-1的宿主免疫应答研究最为深入。上呼吸道感染后，感染部位产生早期干扰素应答，伴随干扰素刺激基因（ISGs）表达增加。模式识别通路也参与此应答，cGAS可识别BoAHV-1 DNA并激活STING依赖性IFN-β信号。体液免疫主要针对参与吸附和侵入的包膜糖蛋白，针对gB、gC尤其是gD的中和单克隆抗体可抑制BoAHV-1感染。鼻黏膜IgA与系统抗体应答的联合诱导可显著减少或消除攻毒后的病毒复制。细胞介导的免疫对BoAHV-1感染的早期控制尤为重要，IFN-γ产生性细胞应答是重要的功能性保护标志。BoAHV-1通过多种机制逃逸免疫：bICP0靶向IRF3抑制IFN-β转录；VP8与STAT1相互作用阻止其核积聚；gE促进MAVS泛素化并破坏IRF3与CBP/p300的相互作用；UL3通过ATG101依赖性机制促进STING自噬降解；UL49.5抑制抗原加工相关转运体（TAP）从而下调MHC I类分子表达。
3. 牛疱疹病毒的疫苗接种与控制策略
3.1. 当前疫苗接种策略
疫苗接种是BoAHV-1控制的核心组成部分，主要基于减毒活疫苗和灭活全病毒疫苗，包括基因缺失标记疫苗，可通过肠胃外或鼻内途径接种。减毒活疫苗通常提供快速抗原刺激并有效诱导体液和细胞免疫应答；灭活疫苗具有安全性优势但通常需要佐剂和重复免疫。鼻内接种可在入侵门户直接诱导免疫，对存在母源抗体的犊牛尤为适用。基因缺失标记疫苗是BoAHV-1控制的重要进展，基于gE缺失的DIVA策略可将感染动物与疫苗接种动物区分开来。然而，gE缺失不应被解释为等同于无法建立潜伏。常规疫苗接种可提供针对临床疾病的强保护并显著减少排毒，但并不能必然预防攻毒病毒感染或随后的潜伏建立。BoAHV-1疫苗对BoAHV-5的交叉保护不一致，BoAHV-5特异性疫苗在神经疾病流行地区可能具有重要价值。
3.2. 新兴疫苗平台
传统疫苗的局限性推动了替代策略的开发。合理基因缺失活疫苗通过删除毒力、免疫逃逸或神经传播相关基因来保留强免疫原性同时提高安全性。重组亚单位疫苗以gB和gD为主要抗原，在牛体内可诱导强体液应答和交叉中和活性。多表位疫苗可组合不同病毒蛋白或相关牛α疱疹病毒的保守B细胞和T细胞靶点。DNA疫苗可同时刺激体液和细胞免疫，但单独使用在牛体内效果有限，与优化佐剂、靶向递送系统或异源初免-加强方案联用可显著提高效力。病毒载体疫苗方面，牛腺病毒3型载体和复制缺陷型人腺病毒5型载体已在牛体内显示出临床和病毒学保护效果。
3.3. 综合控制与根除：剩余挑战
仅靠疫苗接种不足以根除BoAHV-1，需将疫苗接种与诊断监测、生物安全、动物移动管理和感染动物的逐步移除或替换相结合。标记疫苗与gE特异性血清学检测相结合可有效降低BoAHV-1循环。生物安全同样重要，潜伏携带者引入畜群可成为长期感染源。
3.4. 当前管理措施是否足以应对疾病影响？
当前管理措施在协调实施时可显著减少BoAHV-1循环，但现有疫苗不能持续预防感染、潜伏建立、再激活和后续传播，因此答案是否定的。改进疫苗与更广泛的诊断监测和综合控制计划相结合，是实现更持久和全面控制所必需的。
4. 结论与未来方向
牛疱疹病毒仍是对牛健康和生产力构成重大且认知不均的威胁。现有平台均未持续实现灭菌免疫或可靠预防潜伏建立和再激活。未来优先方向包括：确定保护相关性；扩大抗原覆盖范围，包括BoAHV-1/5双价候选疫苗；在自然宿主中进行验证；扩展至被忽视的牛疱疹病毒；协调DIVA兼容监测。可持续控制将取决于改进疫苗与生物安全、移动管理和长期诊断监测的整合。
