SGLT2抑制剂在心力衰竭合并2型糖尿病中的多维心脏保护机制与临床证据：特殊人群、联合治疗及实践差距

《Life》：SGLT2 Inhibitors in Heart Failure and Comorbidities: Multidimensional Mechanisms and Clinical Evidence

　　

心力衰竭（HF）与糖尿病（DM）常共存。这两种疾病相互加重，显著增加心血管死亡（CV death）和再住院风险。钠–葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT₂）抑制剂在心血管结局试验（CVOTs）中展现出超越血糖控制的意外且深刻的心脏保护作用，推动心力衰竭治疗范式转变。研究人员通过文献检索识别关键研究，包括里程碑式随机对照试验（RCTs）、荟萃分析（meta-analyses）和真实世界证据（RWE）研究。研究结果显示，SGLT₂抑制剂通过多种机制发挥心脏保护作用，包括血流动力学优化、心肌能量代谢重编程、离子稳态调节、抗炎与抗氧化作用以及肾脏保护。真实世界证据研究在更广泛人群中验证了这些发现。在特殊人群中亦观察到明确获益，包括老年与衰弱患者以及癌症治疗相关心功能障碍（CTRCD）患者。在安全性方面，尽管存在生殖道感染（genital infections）和容量耗竭（volume depletion）风险增加，但通常可管理；同时急性肾损伤（AKI）风险显著降低，提示总体耐受性良好。总之，SGLT₂抑制剂已成为心力衰竭合并2型糖尿病（T2DM）患者的基石治疗。未来研究应聚焦于阐明直接心脏机制、优化常规诊疗中的实施、探索新型联合策略以及推进精准医学（precision medicine）指导的个体化治疗。相比之下，1型糖尿病（T1DM）仍是一个独立的研究问题，需要专门的有效性和安全性研究，尤其需关注酮症酸中毒（DKA）风险。

1. Introduction：本文指出2型糖尿病（T2DM）是心力衰竭（HF）的独立危险因素，二者临床常共存并形成相互加重的恶性循环。SGLT₂抑制剂最初作为降糖药开发，但心血管结局试验（CVOTs）证实其可降低主要不良心血管事件（MACEs）、心血管死亡及HF住院风险，推动其成为HF治疗基石。本综述聚焦HF合并T2DM人群，并纳入糖尿病与非糖尿病患者试验以支持更广泛HF语境；强调区分机制合理性与已证临床获益，优先采用随机对照证据评估疗效，观察性资料主要用于评价外推性、常规诊疗效果、安全信号与实施差距，并分别讨论特殊人群、不同SGLT₂抑制剂比较及1型糖尿病（T1DM）问题。

2. Methods：本综述检索PubMed、Embase、Web of Science和Scopus自建库至2026年1月的研究，联合MeSH与自由词检索SGLT₂抑制剂、HF和糖尿病相关文献，并手工检索关键文章与指南参考文献。纳入与SGLT₂抑制剂在HF和糖尿病中应用相关的英文文献，排除会议摘要、病例报告和非英文文章。

3. SGLT₂ Inhibitors’ Cardioprotective Mechanisms Beyond Lowering Glucose：以下机制主要来自临床前、转化和小样本机制研究，可解释随机试验临床获益的生物学合理性，但本身不确立临床疗效。

3.1. Hemodynamics and Volume Regulation：SGLT₂抑制剂抑制近端小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄并产生渗透性利尿。其钠处理效应较最初认识更复杂：早期或短暂利钠可见，但长期钠排泄与总体钠平衡受肾小管及神经激素代偿调节，净利钠效应因患者和临床情境而异；间质容量与血管内容量相对降低程度尚未完全阐明。现有资料提示其可能优先改善间质淤血，但不应视为选择性或一致性效应。该类药可降低动脉压和血管僵硬度、降低后负荷，临床研究中未一致见交感神经或肾素–血管紧张素系统（RAS）反射性激活；并可降低肺毛细血管楔压和左心室充盈压，可能有助于降低HF住院风险。

3.2. Myocardial Energy Metabolism Reprogramming：SGLT₂抑制剂可能通过代谢重编程改善心肌能量学。增强酮体生成和酮体利用被提出可提高心脏效率，但该假说仍待验证，人类证据尚缺乏；线粒体功能、三磷酸腺苷（ATP）产生及心脏代谢灵活性改善更受临床前和转化研究支持，包括线粒体生物合成与呼吸优化、底物氧化偶联改善及糖尿病/胰岛素抵抗下代谢灵活性恢复。多数数据来自动物模型、分离心肌细胞或小样本替代终点研究，这些改变是否定量介导HF住院和心血管死亡降低尚未确立。

3.3. Ionic Homeostasis Regulation：HF合并糖尿病时心肌钠–氢交换体1（NHE1）活性上调，促进细胞内钠和钙超载并损害舒张功能。临床前研究提示SGLT₂抑制剂可能减弱心肌细胞NHE1介导的钠内流，进而经钠–钙交换体减少继发性钙超载；但SGLT₂抑制剂是否直接抑制心肌NHE1仍有争议。SGLT₂在心肌表达很低，直接结合或功能性抑制NHE1尚未在实验模型中一致重复，部分效应可能反映超药理浓度下的脱靶作用或继发于全身血流动力学、代谢和抗炎效应。NHE1抑制应视为合理但未证实的机制，需区分直接心脏效应与间接全身机制；若该机制在体内成立，减少线粒体钙超载和活性氧（ROS）产生可能参与心脏保护，但仍属假说驱动。

3.4. Anti-Inflammation, Anti-Oxidation, and Anti-Fibrosis：这些效应主要由临床前和转化证据支持，提示机制合理性而非已证临床获益。SGLT₂抑制剂激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），促进核因子E2相关因子2（Nrf2）核转位及抗氧化反应元件（ARE）依赖的抗氧化酶表达，并抑制核因子κB（NF-κB）炎症信号。其通过改善呼吸功能和膜电位、限制电子传递链泄漏、恢复线粒体Ca²⁺稳态及降低尿酸来减少线粒体ROS。对NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，SGLT₂抑制剂抑制NF-κB依赖的启动和ROS依赖的组装，减少caspase-1激活及白细胞介素-1β（IL-1β）/白细胞介素-18（IL-18）成熟，促使巨噬细胞向M2极化并降低白细胞介素-6（IL-6）/肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。对心肌纤维化，其减弱转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的Smad2/3磷酸化与核转位，可能经AMPK激活和ROS减少下调促纤维化基因、I/III型胶原沉积、成纤维细胞向肌成纤维细胞活化及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达。上述通路介导HF住院或心血管死亡降低的人类证据仍缺乏。

3.5. Renoprotective Effects：SGLT₂抑制剂通过恢复管球反馈、降低肾小球内高压和高滤过减轻糖尿病肾病肾损伤，该肾脏保护作用已在多项研究中证实，可降低复合肾脏终点事件风险并延缓肾功能下降。通过延缓糖尿病肾病进展和降低终末期肾病发生，该类药有助于维持液体稳态，从而降低心脏负荷并实现间接心脏保护。

4. Clinical Evidence of SGLT₂ Inhibitors in Patients with HF and Diabetes

4.1. Landmark Randomized Controlled Trial Evidence：本节聚焦随机证据，其为因果推断和临床推荐的基础，但严格入组标准可能限制对部分常规诊疗人群的外推性。EMPA-REG OUTCOME试验（HR 0.86，95% CI：0.74–0.99）首次显示，在T2DM合并已确诊心血管疾病患者中，恩格列净显著降低心血管死亡风险38%和HF住院风险35%。DAPA-HF试验（HR 0.74，95% CI：0.65–0.85）将获益扩展至非糖尿病患者，显示达格列净降低心血管死亡或HF恶化复合终点26%，并改善症状和生活质量。EMPEROR-Reduced试验（HR 0.75，95% CI：0.65–0.86）进一步证实恩格列净显著降低射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者心血管死亡或HF住院复合终点。上述研究确立SGLT₂抑制剂为HFrEF标准治疗基石，获益独立于糖尿病状态。EMPEROR-Preserved试验（HR 0.79，95% CI：0.69–0.90）显示恩格列净显著降低射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者心血管死亡或HF住院复合终点；DELIVER试验（HR 0.82，95% CI：0.73–0.92）进一步扩展至射血分数轻度降低和保留患者，证明达格列净同样降低HF恶化事件或心血管死亡风险，且在糖尿病与非糖尿病患者中一致，并改善患者报告健康状态和生活质量。急性HF中，早期启用SGLT₂抑制剂成为改善预后和生活质量的重要策略；EMPULSE试验证实急性HF住院期间早期启用恩格列净在分层复合终点上带来显著临床获益；SOLOIST-WHF试验（HR 0.67，95% CI：0.52–0.85）显示出院前后启用索格列净显著降低心血管死亡和总HF住院。HFrEF中，DAPA-HF和EMPEROR-Reduced一致降低心血管死亡或HF恶化复合终点及HF住院，但独立心血管死亡获益不一致：DAPA-HF显著（HR 0.82，95% CI 0.69–0.98），EMPEROR-Reduced不显著（HR 0.92，95% CI 0.75–1.12）；两项试验KCCQ均改善。HFmrEF无专门局限于该人群的结局试验，证据主要来自EMPEROR-Preserved和DELIVER亚组分析，复合终点和HF住院获益似乎一致，但独立心血管死亡未显著降低。HFpEF中，EMPEROR-Preserved和DELIVER显著降低心血管死亡或HF恶化复合终点，主要由HF事件/住院减少驱动；独立心血管死亡未显著降低（EMPEROR-Preserved HR 0.91，95% CI 0.76–1.09；DELIVER HR 0.88，95% CI 0.74–1.04）；KCCQ改善。

4.2. Corroboration and Supplementation by Real-World Studies：丹麦研究发现HFrEF患者使用SGLT₂抑制剂与全因死亡降低25%显著相关，且不论是否合并T2DM均一致。基于美国大型数据库的荟萃分析提示SGLT₂抑制剂降低HF住院风险。全球电子健康记录网络分析显示其使用与新发HF、心房颤动和心脏骤停风险降低相关。然而这些数据为非随机资料，易受残余混杂、适应证偏倚、健康依从者偏倚和错分影响，应作为外推性和常规诊疗效果的支持性证据，而非因果证明或RCT证据替代。随机与观察性发现的一致性增强总体获益信心，但临床推荐仍应锚定随机结局试验。

4.3. Improving Patient-Reported Outcomes: Quality of Life and Functional Capacity：荟萃分析提示SGLT₂抑制剂改善堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分、6分钟步行距离（6MWD）和峰值耗氧量（peak VO₂），患者报告和功能获益有证据支持，但多数研究并非主要设计功能终点。比较性荟萃分析提示HFpEF中SGLT₂抑制剂在改善左心室射血分数和减少心肌纤维化方面可能优于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）；SGLT₂抑制剂可能经利钠、代谢及可能抗纤维化机制作用于心肌重构，GLP-1RA可能通过减重、减少心外膜脂肪和抗炎间接影响重构；代谢方面GLP-1RA通常减重更明显，SGLT₂抑制剂提供更一致的心肾保护并可能改善心脏代谢灵活性。该发现基于间接比较，尚需确认。

4.4. Comparison of Efficacy Among Different SGLT₂ Inhibitors：HF合并糖尿病患者中不同SGLT₂抑制剂的直接头对头证据仍有限，多数比较估计来自网络荟萃分析，许多为间接比较并依赖跨试验传递性假设。网络荟萃分析中卡格列净在全因死亡、心血管死亡和HF住院降低方面排名最高，但该排名主要基于间接比较，应解释为假说驱动而非确立其优于其他SGLT₂抑制剂。索格列净通过SGLT₁和SGLT₂双重抑制对心血管复合终点和体重控制显示有利效应，但仍需专门头对头试验确认。基于当前网络荟萃分析，不应认为任一SGLT₂抑制剂在常规使用中优于另一药物。

5. Application and Combination Therapy Strategies in Special Patient Populations

5.1. Elderly and Frail Patients：老年和衰弱HF合并糖尿病患者证据来自RCT亚组分析、荟萃分析和观察性研究。衰弱患者常在大样本RCT中代表性不足，该人群疗效估计部分来自观察性数据。SGLT₂抑制剂与全因死亡、心血管死亡和HF住院风险降低相关，因基线风险较高老年患者绝对获益可能更大；但这是基于随机与观察性混合证据的条件性推荐，应密切监测容量状态并调整利尿剂剂量。

5.2. Patients with Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction：癌症治疗相关心功能障碍（CTRCD）合并糖尿病患者证据仍为观察性。一项倾向匹配回顾性队列纳入1280例患者，比较SGLT₂抑制剂使用者与非使用者2年结局；在调整基线人口学、合并症、用药、癌症类型、实验室数据和既往医疗使用后，SGLT₂抑制剂使用与较低HF恶化（Cox HR 0.618，95% CI 0.474–0.806）和全因死亡（Cox HR 0.476，95% CI 0.363–0.623）相关。但残余混杂和适应证偏倚仍可能存在，这些关联属假说驱动，不能确立预防性心脏保护；在将SGLT₂抑制剂作为CTRCD预防策略前需随机确认。

5.3. Combination Medication Strategy：联合治疗数据因证据来源差异很大。SGLT₂抑制剂联合袢利尿剂：小型随机机制试验提示利尿效率改善且未增加电解质紊乱或肾损伤，但尚无专门大型RCT显示硬临床结局改善。SGLT₂抑制剂联合吡格列酮：真实世界证据提示MACEs和HF风险较低，但为观察性且假说驱动；该证据主要来自一级预防队列，不能确立已确诊HF患者的疗效或安全性。吡格列酮引起剂量相关液体潴留和血浆容量扩张，可诱发或加重外周水肿和HF恶化，禁用于纽约心脏协会（NYHA）III–IV级HF；在症状性或已确诊HF患者中一般应避免。虽SGLT₂抑制剂可能减轻容量超负荷并改善心肾结局，但无随机证据表明其足以抵消吡格列酮所致液体潴留或HF风险，因此已确诊HF患者尤其症状性HF、近期HF住院或明显液体超负荷者不应推荐该联合。无HF的特定患者如使用需个体化，并评估体重、水肿、呼吸困难、血压和肾功能。SGLT₂抑制剂联合GLP-1RA：随机心血管结局试验分别支持两类药物，真实世界数据提示联合使用降低HF住院，但专门HF随机试验有限。SGLT₂抑制剂联合血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）：两类均为HFrEF指南导向药物治疗组成部分，符合条件患者联用符合指南；未解决问题非是否应联用，而是联合是否带来超越单药的外加协同或增量获益，当前协同证据多为间接且专门试验正在进行；在数据可用前不应仅因使用ARNI而停用SGLT₂抑制剂。

5.4. Perioperative Management Strategy：指南一般建议择期手术前停用SGLT₂抑制剂以降低正常血糖糖尿病酮症酸中毒风险，通常根据药物停用3–4天。该推荐主要基于机制、说明书和观察性数据；最佳停药时长及HF失代偿风险仍不确定。不推荐围手术期常规继续用药；应在血流动力学稳定、恢复经口摄入并排除酮症后重启。

6. Safety and Tolerability: Balancing Benefits and Risks：安全性数据来自RCT荟萃分析和观察性研究；随机荟萃分析估计为不良事件风险提供证据，观察性数据主要用于罕见事件和真实世界安全信号，临床管理建议依证据来源分级。

6.1. Common Adverse Events：RCT荟萃分析显示SGLT₂抑制剂增加生殖道感染风险，但多较轻且可管理；尿路感染证据不一致。随机和观察性分析中容量耗竭增加14–29%，老年患者风险更高。这些风险需患者教育并在必要时调整利尿剂剂量，但一般不应成为停药理由。

6.2. Rare but Serious Adverse Events：RCT荟萃分析提示SGLT₂抑制剂增加糖尿病酮症酸中毒风险，常表现为正常血糖糖尿病酮症酸中毒，可延迟诊断；围手术期是高危情境。停药降低DKA风险但可能增加HF失代偿风险，该权衡尚未被随机数据充分界定。截肢和骨折风险初始信号主要见于卡格列净，但大型荟萃分析和真实世界研究未证实总体显著增加。

6.3. Safety Advantage：HF合并糖尿病患者中，RCT荟萃分析显示SGLT₂抑制剂降低急性肾损伤（AKI）和高钾血症风险，支持总体安全性良好；这些随机安全性优势对慢性肾脏病（CKD）患者尤其相关，并支持在 otherwise indicated 时使用SGLT₂抑制剂。

7. Guideline Recommendations, Current Status of Clinical Practice, and Challenges

7.1. Central Role of Guidelines：根据最新国际权威指南，SGLT₂抑制剂已成为HF合并T2DM标准治疗基石。欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐其为一线治疗，并与美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）共识强调其独立于降糖的心血管获益；肾脏病改善全球预后组织（KDIGO）指南进一步扩展其在CKD中的应用。这些指南均基于DAPA-HF和EMPEROR-Reduced等里程碑研究，确立SGLT₂抑制剂与其他HF基础治疗同等重要的核心地位。

7.2. Gap Between Clinical Practice and Guidelines：尽管指南推荐强烈，真实世界HF合并糖尿病患者中SGLT₂抑制剂处方率仍显著偏低，大型队列研究报告使用率仅约15%。该差距源于多重障碍：临床惰性和对不良事件过度担忧限制医生处方；药物费用和可及性问题直接影响患者采用。这使临床试验所示获益难以在常规临床实践中实现。

7.3. Multidisciplinary Approach to Promoting Standardized Treatment：促进HF合并糖尿病标准化治疗需多学科方法，包括加强患者教育以提高认知和依从性、建立多学科协作团队优化综合管理、改善药物可及性以确保广泛治疗采用。

8. Conclusions and Prospects：SGLT₂抑制剂通过多种机制在HF合并糖尿病患者中提供心肾保护和症状改善；荟萃分析提示其降低心血管死亡和HF住院风险约30%，安全性总体良好，已成为一线治疗基石。未来研究应深入直接心脏效应，重点验证钠相互作用组假说并阐明病理条件下调控细胞内钠稳态的分子机制。T1DM应单独考虑，因其酮症酸中毒担忧明显更大，需专门研究界定SGLT₂抑制剂在T1DM中的获益–风险。还应进一步研究其他心血管疾病如心房颤动。未来研究可聚焦SGLT₂抑制剂与新型药物如非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（non-steroidal MRAs）的联合治疗，利用正在进行临床试验明确协同效应和安全性。识别预测最大获益的特定表型和潜在基因型特征是推进精准医学的可行方向。新型制剂特别是SGLT₁/2双抑制剂具有前景；鉴于SGLT₁在心肌表达及其在HF病理生理中的作用，此类药物可能通过更广泛受体抑制提供额外心血管获益。