基于时间分层控制限优化血清CO2患者结果分布昼夜波动对PBRTQC性能的影响

《Diagnostics》：Time-of-Day-Associated Variation in Serum CO2 Patient-Result Distribution and Its Impact on PBRTQC Performance

　　

背景：基于患者数据的实时质量控制（PBRTQC）现已广泛应用于临床实验室，然而时间依赖性变异对其性能的影响仍研究不足，尤其是针对血清二氧化碳（CO2）。本研究探讨血清CO2患者结果分布的日内时间相关变异如何影响PBRTQC结局及临床酸中毒分类，并评估一种优化策略。方法：研究人员分析了使用三台生化分析仪在一年内（2025年）收集的168,957例血清CO2结果。研究人员比较了高峰时段（10:00–13:00）与非高峰时段基于移动平均的PBRTQC，分别采用传统统一控制限或时间分层独立控制限。结果：在高峰时段，血清CO2患者结果分布显著向更高值偏移（23.6 vs. 23.0 mmol/L，p < 0.001）。统一控制策略导致假阳性率显著升高（0.955% vs. 0.062%）。在模拟类别转换分析中，1212份样本中有92份（7.59%）被重新分类，其中88份为酸中毒转正常。时间分层模型将高峰假阳性率降至0.069%，同时保持有效的误差检测能力。结论：血清CO2患者结果分布的日内时间相关变异损害了PBRTQC在高峰时段的特异性。时间分层控制限在保持误差检测能力的同时降低假阳性率，为可靠的血清CO2监测提供了实用解决方案。鉴于横断面设计及患者病例组合的潜在影响，这些发现应视为描述性结果。

论文解读：血清CO₂患者结果分布的时间相关变异对PBRTQC性能的影响及优化策略

研究背景与问题提出

血清CO₂是评估呼吸系统与代谢性疾病患者酸碱状态的关键指标，常用于代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒及混合性酸碱失衡的临床判断，在急诊和重症监护场景中直接支撑临床决策。基于患者数据的实时质量控制（PBRTQC）作为一种新型内部质量控制（IQC）方式，利用真实患者样本数据持续监测分析性能，弥补了传统商品化质控品的不足。常用的PBRTQC算法包括移动平均（MA）、指数加权移动平均（EWMA）和移动中位数（MM），其中MA因简单、稳定且适合日常实验室操作而被广泛采用。

然而，PBRTQC性能可能受到患者结果分布日内时间相关变异的影响，其来源包括患者病例组合差异、分析前因素（如样本运输时间、采血管类型、止血带时长）、工作流程与样本运输效应、环境因素（如室内pCO₂波动）以及真实的个体内生物学变异。尽管已有研究显示血清CO₂患者结果分布随日内时间变化，但这种变化对PBRTQC假阳性率（FPR）和误差检测灵敏度的影响尚未被系统量化，是否会导致酸中毒的潜在误分类也未明确。因此，本研究旨在描述常规临床条件下血清CO₂患者结果分布在不同日间时段的变化特征，探讨该变异对PBRTQC性能指标（包括FPR和误差检测效率）的影响，并通过模拟类别转换方法探索酸中毒误分类的潜在风险。

研究设计与主要技术方法

本研究为回顾性横断面研究，数据来源于中国人民解放军总医院第一医学中心，经伦理委员会批准（S2024-596-01），对去标识化的常规实验室数据豁免知情同意。研究人员从实验室信息系统（LIS）提取2025年1月1日至12月31日期间急诊就诊患者的血清CO₂结果，共纳入168,957份样本，患者年龄0–104岁。所有检测在三台Roche cobas c系列分析仪（C8K4、C8K5、C8K11）上完成，采用Roche cobas CO₂检测试剂（酶法，PEPC），分析测量区间（AMI）为2–50 mmol/L。排除AMI之外及<10或>40 mmol/L的生理学不合理值后，最终数据集纳入分析。由于同一患者重复测量记录不足1%，无法进行个体内配对分析，研究结果反映不同时段就诊患者群体间的差异而非个体内时间变化。

研究采用移动平均（MA）方法作为主要PBRTQC算法，参数设置为块大小15、控制限±1.2 SD（基于全年总体均值的标准差）、数据在分析前按第5至第95百分位数进行截尾处理。高峰时段定义为10:00–13:00（每小时均值最高的时段），非高峰时段包括8:00–9:00和14:00–17:00。FPR基于无误差历史数据计算，误差检测能力通过插入5%、8%、10%、12%的梯度恒定正偏倚进行模拟评估，以12%偏倚（相当于血清CO₂允许总误差TEa）作为主要终点。此外，研究采用模拟类别转换分析，将患者分为酸中毒（CO₂ < 22 mmol/L）、正常（22–29 mmol/L）和碱中毒（CO₂ > 29 mmol/L）三类，以急诊抢救室非高峰时段样本（n = 1212）为参考分类，通过加高峰与非高峰的均值差0.72 mmol/L模拟高峰值，构建类别转换矩阵。

主要研究结果

3.1 血清CO₂浓度的时间依赖性分布

共168,957份血清CO₂结果纳入最终分析。日内各小时均值显示，10:00前最低，11:00–13:00最高。高峰时段患者结果分布均值为23.6 mmol/L，非高峰时段为23.0 mmol/L，差异为0.60 mmol/L（95% CI 0.58–0.62，p < 0.001），该模式在三台分析仪上一致。进一步分析显示，高峰与非高峰时段的临床科室分布差异显著（χ2 = 34,133，p < 2.2×10^?16），病房样本占非高峰记录的76.42%但仅占高峰记录的29.24%，急诊样本从非高峰的9.46%升至高峰的30.99%，门诊样本从8.30%升至37.10%。性别分布也存在显著差异（χ2 = 53.61，p = 2.445×10^?13）。年龄分层分析显示，除<18岁组外，所有年龄组高峰均值均显著高于非高峰（18–40岁：23.8 vs. 23.0；40–65岁：23.8 vs. 23.0；>65岁：23.5 vs. 22.9，均p < 0.001）。这些发现表明观察到的日内变异在很大程度上受患者病例组合混杂影响。

3.2 各仪器和各时段PBRTQC的假阳性率

三台分析仪在高峰时段均表现出较高的FPR。C8K4高峰FPR为1.250%，非高峰为0.197%（升高6.3倍）；C8K5高峰为0.751%，非高峰为0.156%（升高4.8倍）；C8K11高峰为1.151%，非高峰为0.045%（升高25.6倍）。三台仪器合并后，统一控制限下高峰时段总体FPR为0.955%，非高峰为0.062%。

3.3 时间分层控制限优化PBRTQC

与传统统一控制限相比，时间分层方法在高峰时段扩展了控制限（19.9–27.2 mmol/L vs. 19.8–26.4 mmol/L），非高峰控制限几乎不变（19.7–26.3 mmol/L）。高峰FPR从0.955%降至0.069%，降低92.8%，非高峰FPR仍为0.062%，说明时间分层PBRTQC在不影响非高峰性能的前提下减少了日内变异引起的多余假阳性。

3.4 误差检测性能

在统一和时间分层控制限下，12%恒定偏倚的误差检测概率（Ped）均为100%。统一控制限下高峰ANPed为109.2，非高峰为428.9；时间分层控制限下高峰ANPed为235.6，非高峰为142.6。时间分层控制限缩小了高峰与非高峰之间ANPed的差异。

3.5 不同偏倚幅度下的误差检测

在5%–8%的小偏倚下，高峰时段PBRTQC达到100%检测概率，而非高峰仅为85%–90%；高峰时段ANPed也显著更低。偏倚≥12%时，两个时段均达到100%检测，但高峰仍需更少的受影响样本。这表明日内变异改变了PBRTQC灵敏度，对小偏倚的检测更早。

3.6 临床分类转换的探索性分析

以急诊抢救室非高峰样本（n = 1212）为参考，基线分类为酸中毒882例（72.77%）、正常315例（25.99%）、碱中毒15例（1.24%）。模拟高峰偏移后，1120份样本（92.41%）保持原分类，92份（7.59%）被重新分类，其中88份（95.6%）为酸中毒转正常，4份（4.4%）为正常转碱中毒。该结果描述了一部分样本在模拟高峰条件下从酸中毒类别转移至正常类别的现象，但需谨慎解读。

讨论与结论

本研究发现血清CO₂患者结果分布在高峰时段（10:00–13:00）向更高值偏移，导致PBRTQC性能改变：统一控制限下FPR升至0.955%，ANPed从429降至109。然而，高峰时段看似更快的误差检测主要是控制限相对收窄的结果，而非真实灵敏度提升——在统一控制限下高峰ANPed较低但Ped均为100%，说明更早报警反映的是假阳性信号。时间分层控制限使高峰与非高峰ANPed更接近（235.6 vs. 142.6），提供了更真实的误差检测能力评估。探索性模拟分析中，92例重分类中88例（95.6%）为酸中毒转正常，提示模拟高峰偏移主要影响酸中毒–正常边界附近的样本。

研究局限性包括：横断面设计无法区分患者病例组合效应与真实个体内时间变异；单中心研究需多中心外部验证；模拟类别转换基于模拟值而非配对测量；EWMA因初始测试中FPR过高（高峰48.2%、非高峰31.3%）未被选为主要算法；个体患者层面的临床结局未直接观察；高峰时段基于同一数据集定义存在过拟合风险。

结论：血清CO₂患者结果分布的日内时间相关变异对PBRTQC有显著影响，在高峰时段呈现灵敏度与特异性的权衡。时间分层PBRTQC可将高峰假阳性率降低至接近非高峰水平，同时保持稳定的非高峰性能。研究结果支持采用时间分层控制限以减少假报警、提高实验室连续质量控制的稳定性，未来需多中心研究验证该方法的普适性。