圆锥角膜的角膜生物力学与断层扫描特征：基于ABCD分级的严重程度判别与诊断性能研究

《Diagnostics》：Corneal Biomechanical and Tomographic Signatures for Keratoconus

　　

目标：本研究旨在识别基于ABCD分级系统的区分轻/中度与晚期/重度圆锥角膜（keratoconus，KCN）的断层扫描和生物力学生物标志物。次要目标是评估既往报道的生物标志物在区分KCN与无KCN对照中的诊断性能，并比较基于队列特异性截断值和既往确立截断值所得的分类，评估其在罗马尼亚KCN人群中的一致性和潜在普适性。方法：于2024年1月1日至2025年9月1日期间在Oculens诊所就诊的成年患者符合纳入本观察性研究的条件。KCN的诊断遵循当前实践，所有参与者接受了眼科检查，随后进行角膜断层扫描和生物力学测量。结果：共纳入44名KCN受试者和38名对照者，中位年龄为26.5岁。轻/中度KCN患者（23例）与晚期/重度KCN患者（21例）在年龄和性别上相似。K_max值在AUC方面表现出最佳性能（0.908，95%CI=[0.824至0.992]，Se=76.19[52.83至91.78]，Sp=86.96[66.41至97.22]，截断值=54.15），在识别轻/中度KCN与晚期/重度KCN方面具有极好的区分能力。低TL（角膜最薄位置）值提示晚期/重度疾病，其真阳性（18）和真阴性（22）最高，假阴性（3）最小，但AUC中等（0.880[0.755至1.0]）。既往报道的截断值在罗马尼亚队列中的性能在44名KCN患者和38名无KCN个体中进行了检验。除KI和BAD-D存在过拟合外，既往报道的指数的区分能力在当前队列中得到保留，所有指数均表现出极好（AUC下界>0.9）或良好（AUC下界>0.8）的区分性能。当前截断值与既往报道截断值生成的分类之间的一致性通过几乎完美的一致得到维持（Cohen's kappa值≥0.81，原始一致率≥90%）。结论：研究人员的发现支持进一步评估K_max和角膜最薄位置作为KCN严重程度的标志物及疾病检测的潜在工具。基于队列特异性和既往确立阈值所得分类之间的高度一致性提示这些生物标志物在研究人群中的性能具有一致性。这些参数可能代表KCN患者管理的潜在工具，有待进一步验证。

圆锥角膜（KCN）是一种双侧、非炎症性、不对称性角膜疾病，以进行性变薄和锥形突出为特征，晚期可导致不规则散光、近视和视力下降。该病多在青少年期发病，并在第二个十年快速进展。目前认为其发病涉及遗传、揉眼、特应性、角膜结构改变等多种因素，同时炎症也可能参与其中，表现为患者泪膜和角膜中白细胞介素（如IL-4、IL-5、IL-8）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等细胞因子水平异常。已有多种断层扫描形态学指标与生物力学（角膜变形反应）指标，例如BAD-D、K_max、CBI、TBI、SP-A1、ARTh、DA比值等，被用于区分KCN与正常眼。然而，各指标的性能随研究队列不同而存在差异，尚无普遍适用的统一截断值。罗马尼亚人群中虽有相关报道，但针对KCN严重程度分级的生物标志物研究，以及既往截断值在新队列中的一致性验证仍十分有限。因此，研究人员开展了这项观察性研究，旨在基于ABCD分级系统识别能区分轻/中度与晚期/重度KCN的断层扫描和生物力学生物标志物，并评估既往生物标志物在罗马尼亚KCN人群中的诊断性能和潜在普适性。

研究人员于2024年1月1日至2025年9月1日在罗马尼亚克卢日-纳波卡的Oculens诊所完成研究，遵循赫尔辛基宣言（2024年更新）并获得伦理委员会批准。研究共纳入44例KCN患者和38例无KCN对照者，中位年龄26.5岁，两组年龄和性别分布无统计学差异。所有参与者均接受眼科检查，并由同一位经验丰富的研究人员在眼底检查前完成Pentacam角膜断层扫描和Corvis ST角膜生物力学测量。KCN诊断依据现行实践指南和CLEK研究（Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus study）标准，并按ABCD分级（A：前表面曲率；B：后表面曲率；C：最薄角膜厚度；D：最佳矫正视力）将患者分为轻/中度（23例）和晚期/重度（21例）。

关键技术方法包括：使用Pentacam（旋转Scheimpflug成像系统）获取角膜前表面和后表面形态、厚度及高程数据；使用Corvis ST动态角膜生物力学分析仪记录角膜对快速空气脉冲的变形反应，获得动态角膜反应参数和综合指数（如CBI、TBI）；采用ABCD分级系统评估疾病严重程度；统计分析使用ROC曲线计算AUC、最佳截断值（Youden指数）、灵敏度、特异度、阳性/阴性似然比等；采用逻辑回归模型联合表现最佳的指标；并使用Cohen's kappa评估当前队列截断值与既往报道截断值所得分类的一致性，同时以Bonferroni校正控制多重比较带来的I型错误。

3.1 按严重程度分层的角膜断层扫描和生物力学测量的区分性能：在区分轻/中度与晚期/重度KCN时，K_max（最大前表面角膜曲率）表现出最高的AUC（0.908，95%CI=[0.824至0.992]，截断值54.15，灵敏度76.19%，特异度86.96%），具有极好的判别能力。低TL（角膜最薄位置）值提示晚期/重度疾病，其真阳性18例、真阴性22例、假阴性3例，AUC为0.880（95%CI=[0.755至1.0]）。将K_max与TL纳入逻辑回归模型后，判别准确度进一步提升，模型仅错误分类3例晚期/重度KCN和1例轻/中度KCN。该结果提示K_max和TL是反映KCN严重程度的潜在生物标志物。

3.2 KCN与无KCN对照的区分：44例KCN患者与38例无KCN个体相比，除k1p-back、A1L和RMS-HOA外，多数Pentacam断层扫描参数和Corvis ST生物力学参数在两组间差异显著。既往报道的用于区分KCN与无KCN的指标中，除KI和BAD-D在当前队列中出现过拟合外，其余指标均保留了极好（AUC下界>0.9）或良好（AUC下界>0.8）的区分性能。其中ISV（表面方差指数）和IVA（垂直不对称指数）的AUC均为0.998，灵敏度100%、特异度97.4%；IHD（高度偏心率指数）的AUC为0.986，K_max的AUC为0.962，TL的AUC为0.943，PRC（后表面曲率半径）的AUC为0.903。当前截断值与既往截断值产生的分类具有几乎完美的一致性（Cohen's kappa≥0.81，原始一致率≥90%），仅少数个体被重新分类。这表明ISV、IVA、IHD、K_max、TL和PRC在罗马尼亚人群中具有较好的跨队列稳定性和可推广性。

讨论部分指出，K_max和TL与KCN严重程度显著相关，且二者联合可提高判别能力；但ABCD分级系统是多维度的，同时包含前/后表面曲率、最薄角膜厚度和最佳矫正视力，因此单一指标在严重度组间存在部分重叠。CBI和TBI对区分KCN与正常眼具有高诊断准确度，但主要设计用于诊断而非进展评估。既往报道的大多数截断值在罗马尼亚队列中得到保留，但KI和BAD-D出现过拟合，提示这些阈值需要更广泛的独立验证。研究局限性包括样本量适中、单中心设计、缺乏外部验证、横断面设计无法评估进展，以及多重比较可能带来的假阳性。

本研究报告的结果证实，圆锥角膜与可通过Pentacam和Corvis ST参数可靠检测的深刻断层扫描和生物力学异常相关。ISV、IVA、IHD、K_max、TL和PRC表现出优异的诊断性能，并且在将既往建立的截断值应用于该队列时保持其有效性。队列特异性和既往报道阈值之间的一致性水平提示这些生物标志物在类似人群中的稳健性和潜在可推广性。尽管研究人员的发现支持这些参数在圆锥角膜检测和严重程度评估中的潜在诊断实用性，但考虑到单中心设计、相对较小的样本量以及缺乏外部验证，结果应视为初步。需要更大规模的多中心和纵向研究来证实这些发现，确立其在不同人群和疾病阶段的可推广性，并确定其是否适合用于该疾病的常规临床筛查和诊断。