《Diagnostics》：Compartmentalization of Host Multi-Omics Responses in Lower Respiratory Tract Infection: Discordance Between Airway-Local and Systemic Molecular Profiles—A Narrative Review
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下呼吸道感染(LRTI)仍然是感染相关死亡的主要原因。外周血多组学在病原体鉴别和严重程度预测方面显示出前景，但在非新型冠状病毒病(COVID-19)的LRTI中，血液在多大程度上反映气道局部反应尚不清楚。研究人员检索了PubMed、Web of
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下呼吸道感染(LRTI)仍然是感染相关死亡的主要原因。外周血多组学在病原体鉴别和严重程度预测方面显示出前景，但在非新型冠状病毒病(COVID-19)的LRTI中，血液在多大程度上反映气道局部反应尚不清楚。研究人员检索了PubMed、Web of Science核心合集和Europe PMC(2021年1月至2026年8月)；经去重和双重筛选后，817条独特记录中有29篇被纳入(Layer A：≥2个宿主功能性组学层面，n=23；Layer B：具有配对气道-血液标本的单组学平台研究，n=6)，另有4项COVID-19基准研究。基于血液的多组学能够区分细菌性、病毒性和肺炎支原体(M. pneumoniae)LRTI；严重程度模型在其发现队列中表现出良好的性能。在两项报告气道与血液蛋白质谱的研究中，气道显示出的差异表达蛋白(DEPs)多于血液(气道与血液DEP计数比≈3.6–9.3；描述性研究特异性指标)，且跨区室相关性总体较弱(r≈?0.3至+0.3)，这仅在唯一的配对病毒性LRTI研究中观察到；干扰素刺激基因15(ISG15；r=0.79)是一个显著例外。配对证据主要来自儿科队列、医院获得性肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；成人社区获得性LRTI的代表性仍然不足。当前证据表明，外周血对气道局部反应提供了不完整且依赖情境的呈现；弥合这一差距需要成人纵向配对队列、非侵入性气道采样、改进的整合算法以及多模态数据融合。
论文主体内容总结
1. 引言
下呼吸道感染(LRTI)每年约导致220万至250万人死亡。在因社区获得性肺炎(CAP)住院的成人中，约17%–21%进展为重症，死亡率从中国多中心重症CAP队列的18.9%到重症监护病房(ICU)环境中的近50%不等。LRTI在病因、临床表现和宿主免疫反应方面表现出显著异质性：不同病原体可产生重叠的临床综合征，而单一病原体根据宿主因素可导致从自限性轻症到致死性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的不同结局。传统微生物学诊断(如培养和抗原检测)往往缓慢且缺乏敏感性；宏基因组二代测序(mNGS)拓宽了病原体检测范围，但未能捕捉宿主的免疫反应状态。常规炎症标志物(如降钙素原和C反应蛋白)在区分病原体类别方面的能力有限。COVID-19大流行推动了宿主多组学研究的规模化投入，建立了分析急性感染期间不同生物学层面宿主反应的方法学基准，但这些方法学进展尚未充分转移到非COVID的LRTI领域。在临床实践中，外周血是最易获取的标本，但其能否准确反映气道局部免疫微环境仍是一个关键问题。本综述旨在评估非COVID LRTI中宿主功能性多组学的现有证据，重点关注气道与血液信号之间的一致性与不一致性。
2. 材料与方法
2.1 检索策略
本综述采用系统化识别策略的叙述性综述方法，检索了PubMed、Web of Science核心合集和Europe PMC三个数据库，时间范围为2021年1月1日至2026年8月31日。检索策略结合了三个核心领域的自由文本术语：(1)疾病范围；(2)组学技术；(3)标本类型。
2.2 纳入与排除标准：分层策略
研究预先定义了分层纳入策略。Layer A(核心分析)纳入应用≥2个宿主功能性组学层面的人类非COVID LRTI研究，组学层面按分子层面而非平台计数。Layer B(补充性跨区室证据)纳入使用单一组学平台但提供来自同一受试者的配对气道-血液标本的非COVID LRTI研究。Layer C(方法学基准)为COVID-19中具有里程碑意义的多组学研究，仅作为方法学参考点。排除标准包括：仅局限于微生物组或病原体基因组的研究；仅用于病原体鉴定的组学应用；体外或动物模型；综述、病例报告、社论等非原始研究记录。
2.3 研究筛选与数据提取
对1777条检索记录去重后，817条独特记录保留；排除60条不合格的发表类型后，两名研究者独立筛选剩余757条记录的标题和摘要，73条分歧记录由第三名裁决者解决。最终29项研究进入主要综合(Layer A，n=23；Layer B，n=6)。筛选过程遵循PRISMA指南。
2.4 预先设定的局限性
鉴于纳入研究在组学平台、标本预处理方案和临床严重程度分级方面的异质性，定量荟萃分析被认为不可行。研究质量参数(设计、样本量、对照、验证策略和平台特征)被制成表格并纳入综合。
3. LRTI中的外周血多组学
3.1 细菌感染：CAP中的血浆特征
在成人CAP中，Rischke等人对58例倾向评分匹配的成人CAP患者进行了血浆蛋白质组学、代谢组学和脂质组学联合分析，发现CLEC4D和EN-RAGE/S100A12在外周血中一致上调，构成区分细菌性CAP的核心蛋白质特征。脂质组学层面，细菌性CAP以磷脂酰胆碱(PCs)和醚连接磷脂酰胆碱(PC-O)升高为特征。单核细胞聚焦研究将免疫耐受与CAP单核细胞中的胆固醇生物合成程序联系起来，并揭示了伴随细胞因子反应减弱的糖酵解重编程。
3.2 病毒性LRTI：脂质重塑与免疫耗竭
病毒性CAP患者血浆富含经CYP450/sEH通路产生的亚油酸衍生氧化脂质(EpOME–DiHOME)。蛋白质组学层面，LAG-3、TRAIL和LAMP3协同上调，形成免疫检查点-凋亡效应模块。LAG-3的上调提示病毒诱导的脂质重塑可能与类似T细胞耗竭的状态相关。单细胞分析显示COVID-19、流感CAP和其他病原体CAP之间的外周免疫特征存在差异。
3.3 肺炎支原体：色氨酸代谢重编程
Tang等人在儿童肺炎支原体肺炎(MPP)中进行血浆蛋白质组学和代谢组学分析，显示吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)表达随疾病严重程度呈梯度增加，伴随色氨酸耗竭和犬尿氨酸积累，导致Kyn/Trp比值失衡。这种“双分支代谢重编程”可能推动免疫微环境向耐受状态转变。
3.4 CAP和广泛LRTI中的预测建模
Wang等人开发了包含CRP、LBP和三种代谢物的检测组合，在独立验证队列中区分重症与非重症CAP的AUC达0.991。Kuang等人在成人重症CAP中确定了严重程度相关标志物(S1P↓/APOC1↓/APOA2↓/S100P↑)，整合蛋白质组-代谢组模型(121个特征)实现了三分类的宏平均AUC为0.944。值得注意的是，成人和儿童重症CAP虽共享某些炎症通路，但改变的脂质类别比例组成不同，提示构建生物标志物模型时应考虑年龄因素。
4. 配对气道-血液多组学：跨区室不一致性
4.1 定量不对称：局部与全身重塑的差异
Lydon等人对重症病毒性LRTI儿童进行配对气管抽吸物(TA)和血浆的SomaScan蛋白质组学分析，在气道中鉴定出200个差异表达蛋白(DEPs)，血浆中仅56个，气道与血液DEP计数比约为3.6。在成人铜绿假单胞菌医院获得性肺炎(HAP)队列中，Lin等人发现BALF中的DEP数量(93个蛋白质)约为血清中关键DEP(n=10)的9.3倍。
4.2 定性差异：病原体特异性免疫通路的局部滞留
儿童肺炎支原体肺炎BALF的多组学分析确定了驱动炎症反应的APAF1–SERPINB5–L-精氨酸调控轴。与铜绿假单胞菌相关的NETosis相关蛋白(如LCN2和CALR)在气道中高丰度，但在血清中显著减弱。Song等人在儿童流感相关ARDS中报告了空间区室化修复生态位：存活者显示区域限制性修复，而死亡病例表现为弥漫性免疫激活和促纤维化CTHRC1+成纤维细胞程序。
4.3 桥接分子：跨区室弱相关的例外
在唯一的配对病毒性LRTI研究中，气管抽吸物与血浆蛋白质之间的Pearson相关系数大多在?0.3至+0.3之间，但干扰素刺激基因15蛋白(ISG15)是少数表现出强相关(r=0.79)的蛋白质之一。犬尿氨酸/色氨酸比值已被提出作为局部代谢重编程的血液替代指标。
4.4 关键盲点：成人社区获得性LRTI中配对多组学数据的缺失
目前，两个或以上宿主组学层面的跨区室比较仅来自单一成人医院获得性肺炎队列(铜绿假单胞菌)。Semenova等人收集了机械通气成人CAP患者的配对BALF和血浆，使用纵向质谱蛋白质组学报告了肺炎类型特异性局部蛋白质特征，但仅分析了单一组学平台。据研究人员所知，尚无已发表研究对成人社区获得性LRTI(CAP)的配对气道-血液标本应用两个或以上宿主组学层面。
5. 区室化的驱动机制：来自多组学和单细胞图谱的证据
5.1 屏障通透性的组学映射
肺泡-毛细血管屏障的选择性通透性直接影响外周血中观察到的组学特征。ARDS患者的纵向配对BALF-血浆蛋白质组学分析显示BALF和血浆蛋白质组仅轻微重叠，与区室间大分子转运有限一致。
5.2 单细胞RNA测序揭示的局部免疫自主性
COVID-19中的配对单细胞RNA测序(scRNA-seq)图谱显示，促纤维化巨噬细胞和耗竭的组织驻留T细胞——这些细胞协调局部肺部感染——在外周血中很少被检测到。这表明基于血液的转录组学存在“细胞类型盲点”。
5.3 纵向组学中的时间不同步
局部黏膜转录和代谢重塑通常在感染数小时内启动，而全身急性期组学特征存在滞后。大多数当前非COVID LRTI配对研究采用单时间点横断面设计；纵向例外包括Zhao J等人(第1天和第7天配对采样)和Semenova等人。
5.4 跨区室整合的计算挑战
BALF的稀释效应给跨区室多组学整合带来计算挑战。注入的生理盐水稀释肺泡衬液，且高丰度血浆蛋白(如白蛋白)超过肺来源标志物数个数量级，导致非靶向质谱中的信号抑制。
6. 关键缺口与研究优先事项
6.1 成人配对数据为何缺乏
非重症成人LRTI中，支气管镜检查缺乏临床指征，BALF获取存在伦理障碍。即使在ICU接受有创机械通气的危重患者中，BALF采样也优先用于常规微生物学诊断，常留下不足的残余量用于多组学分析。
6.2 成人数据为何重要
儿童与成人之间在免疫成熟度、合并症负担和病原体分布方面存在根本差异。儿童拥有活跃的胸腺和高比例初始T细胞，而成人积累记忆T/B细胞并表现出免疫衰老。成人LRTI患者常伴有COPD或心血管疾病等合并症。病原体谱也不同(儿童以RSV和肺炎支原体为主，成人以肺炎链球菌为主)。
6.3 四项研究优先事项
(1)建立成人纵向配对队列：目标为至少50例病因分层的成人CAP患者，在入院(第1、3、7天)和恢复期进行配对BALF-血浆采样，至少20%参与者进行系列配对采样。(2)评估非侵入性气道替代采样策略：对BALF无临床指征的轻症CAP患者，采用诱导痰或呼出气冷凝液(EBC)与血液并行采样，并设置至少20名参与者的BALF参考子集。(3)推进多组学整合算法：每个区室至少两个组学层面和至少两个时间点，采用预指定的监督潜在变量整合(如DIABLO或MOFA)并进行置换检验。(4)促进多模态数据融合：将多组学特征与非组学临床元数据(病原体鉴定、定量影像组学、生理评分)融合，以临床终点(如28天结局)为主要结局，进行前瞻性外部验证和注册。
7. 优势与局限性
本综述的主要优势在于聚焦“跨区室不一致性”，系统综合了非COVID LRTI的多组学文献，识别了成人CAP中配对数据的空白，并利用单细胞测序和纵向组学证据讨论了区室化的生物学机制。局限性包括：作为叙述性综述易受文献选择偏倚影响；仅限英文文献可能遗漏相关研究；纳入研究在组学平台、标本处理和严重程度分级方面的异质性排除了定量荟萃分析；配对研究数量少(n=7)及报告实际跨区室比较的研究更少(n=6)，客观反映了该领域数据的稀缺性。
8. 结论
非COVID LRTI中的宿主功能性多组学仍处于早期发展阶段。尽管外周血多组学显示出病原体区分和严重程度分层的潜力，配对标本分析揭示了生物学区室化：在报告跨区室比较的六项研究中，两项报告气道与血液蛋白质谱的研究发现气道中的差异表达蛋白数量显著多于血液(气道与血液DEP计数比约为3.6至9.3)；在报告相关性的唯一队列中，跨区室蛋白质相关性总体较弱；仅少数分子(如ISG15)作为桥接例外。当前证据表明，外周血对气道局部分子反应提供了不完整且依赖情境的呈现。通过纵向配对队列、非侵入性气道采样、先进整合算法和多模态数据融合弥合这一差距，对于将基于血液的多组学转化为临床可用的诊断工具至关重要。
