H1N1与COVID-19肺炎患者血浆MMP-3水平的差异及其临床意义

《Diagnostics》：Differential Plasma MMP-3 Levels in H1N1 and COVID-19 Pneumonia

　　

中文翻译：基质金属蛋白酶-3（MMP-3）参与细胞外基质重塑和肺损伤，但其在不同病毒性肺炎中的表现仍不清楚。研究人员比较了2019冠状病毒病（COVID-19）与H1N1肺炎患者的循环MMP-3水平，并评估了其与临床严重程度的关系。方法：这项回顾性研究纳入了经实验室确诊的COVID-19或H1N1感染的住院患者。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血浆MMP-3浓度。临床严重程度通过动脉氧分压与吸入氧浓度之比（PaO₂/FiO₂）、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、急性生理与慢性健康评估II（APACHE II）评分及住院时间进行评估。研究人员对109例患者（包括57例H1N1和52例COVID-19）进行了组间比较和相关性分析。结果：H1N1患者的血浆MMP-3浓度高于COVID-19患者。受试者工作特征曲线分析显示，MMP-3区分H1N1与COVID-19肺炎具有出色的鉴别能力，最佳截断值为4.601 ng/mL。在两个队列中，较高的MMP-3水平均与较低的碳酸氢盐水平相关，但该关联仅在H1N1患者中具有统计学意义。结论：循环MMP-3在H1N1和COVID-19肺炎之间存在显著差异，且在H1N1患者中显著升高。

论文解读：

### 研究背景与目的

病毒性肺炎，尤其是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）和甲型H1N1流感病毒引起的肺炎，可导致肺泡-毛细血管屏障弥漫性损伤，引发早期渗出、表面活性物质功能障碍及肺顺应性快速下降，进而加重低氧血症。尽管这两种病毒感染的临床表现相似，但其炎症特征存在差异。基质金属蛋白酶-3（MMP-3），又称基质溶解素-1，是一种分泌型酶，参与细胞外基质重塑和炎症组织反应。既往研究显示，在急性病毒性肺炎（包括COVID-19）早期即可检测到MMP-3水平升高，且较高浓度与更严重的临床表现相关。然而，MMP-3在不同病毒性肺炎之间的行为差异尚不清楚。因此，本研究旨在比较H1N1与COVID-19肺炎患者的循环MMP-3水平，并评估其与临床严重程度指标（包括氧合状态、SOFA评分、APACHE II评分及住院时间）的关系，以明确MMP-3是否反映这两种病毒性肺炎的急性疾病负担。

### 研究方法概述

该研究为回顾性研究，使用既往收集的去标识化血浆样本，样本来自墨西哥城的Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas（INER）和Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán（INCMNSZ）两家机构的急诊科，共纳入109例住院患者，其中H1N1 57例，COVID-19 52例。COVID-19经呼吸道标本实时RT-PCR确诊，H1N1经快速流感诊断检测及RT-PCR分子分型确认。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血浆MMP-3浓度。统计分析使用SPSS 30.0和GraphPad Prism 10.5.0，包括Mann-Whitney U检验、Spearman秩相关分析及多变量线性回归分析。

### 研究结果

**3.1 研究人群特征。** 研究人员比较了COVID-19与H1N1患者的基线特征。两组年龄和性别分布无显著差异（p = 0.176和p = 0.505）。H1N1患者吸烟史更常见（35.1% vs. 13.5%，p = 0.017），住院时间更长且更需要机械通气（均p < 0.001）。COVID-19组自身免疫性疾病患病率更高（30.8% vs. 1.8%，p < 0.001）。H1N1患者的血浆MMP-3浓度显著高于COVID-19患者（6.45 ± 1.35 vs. 3.98 ± 0.75 ng/mL，p < 0.001）。

**3.2 按生存状态和病毒病因分层的MMP-3水平。** 受试者工作特征（AUROC）曲线分析显示，MMP-3区分H1N1与COVID-19的曲线下面积（AUC）为0.961（p < 0.001；95% CI: 0.921–0.990），最佳截断值为4.601 ng/mL，敏感性96.49%，特异性88.46%，Youden指数0.8495。在各病毒组内，存活者与死亡者的MMP-3水平无显著差异（COVID-19: 3.746 vs. 3.73 ng/mL，p = 0.6606；H1N1: 6.18 vs. 6.66 ng/mL，p = 0.3103）。

**3.3 按MMP-3水平分层的临床特征。** 根据MMP-3截断值将患者分为低MMP-3组和高MMP-3组。高MMP-3组中H1N1患者占91.7%，低MMP-3组中COVID-19患者占95.9%。高MMP-3组表现出更差的临床结局：更低的PaO₂/FiO₂比值（188 vs. 101.5，p < 0.001）、更高的APACHE II评分（9 vs. 6.5，p = 0.01）、更高的SOFA评分（2 vs. 6，p < 0.001）以及更长的住院时间（11 vs. 24天，p = 0.001）。死亡率（16.3% vs. 18.3%，p = 0.806）和碳酸氢盐水平（22.4 vs. 22.5，p = 0.798）两组相当。

**3.4 COVID-19患者中MMP-3与临床参数的相关性。** 在COVID-19患者中，MMP-3与SOFA评分（r = ?0.1919，p = 0.173）、APACHE II评分（r = 0.029，p = 0.839）、住院时间（r = ?0.117，p = 0.410）及碳酸氢盐浓度（r = ?0.260，p = 0.063）均无显著相关。但MMP-3与PaO₂/FiO₂比值呈显著正相关（r = 0.328，p = 0.018）。

**3.5 H1N1患者中MMP-3与临床参数的相关性。** 在H1N1患者中，MMP-3与SOFA评分（r = ?0.080，p = 0.581）、APACHE II评分（r = ?0.282，p = 0.070）、住院时间（r = ?0.019，p = 0.899）及PaO₂/FiO₂比值（r = 0.228，p = 0.107）均无显著相关。但MMP-3与碳酸氢盐水平呈显著负相关（r = ?0.389，p = 0.003），即MMP-3越高，HCO₃^?越低。

**3.6 调整病毒病因后MMP-3与疾病严重程度的多变量分析。** 将病毒病因（COVID-19 vs. H1N1）作为协变量进行多变量线性回归后，MMP-3与SOFA评分（β = ?0.334，p = 0.169）、APACHE II评分（β = ?0.700，p = 0.221）及住院时间（β = 0.558，p = 0.757）无独立关联，但与PaO₂/FiO₂比值独立相关（β = 19.71，p = 0.012）。病毒病因在多个模型中仍是疾病严重程度的显著预测因子。

### 讨论与结论

本研究发现H1N1患者的血浆MMP-3水平显著高于COVID-19患者，且MMP-3能很好地区分这两种病毒病因。既往研究报道COVID-19中MMP-3随严重程度升高，而H1N1的MMP-3证据主要来自实验研究，本研究首次报告了H1N1肺炎患者的血浆MMP-3水平。H1N1诱导更强的早期炎症反应和上皮损伤，可能导致更高的MMP-3释放。值得注意的是，MMP-3与碳酸氢盐负相关在H1N1中显著，提示其可能与病毒性肺炎中的全身酸碱失衡有关。调整病毒病因后，MMP-3与PaO₂/FiO₂独立相关，但与其他严重程度指标无独立关联，提示观察到的关联部分归因于两种病毒病因之间的固有差异。

结论：研究人员发现循环MMP-3水平在不同病毒性肺炎之间存在显著差异，H1N1患者显著高于COVID-19患者。在总体队列中，较高MMP-3水平与较差的临床特征相关，但这一发现可能部分反映病毒病因间的差异。这些结果表明MMP-3反映病毒性肺炎急性疾病负担的某些方面，并可能有助于区分不同病毒病因。未来需要更大规模队列和机制研究来进一步验证。