心血管疾病用纳米颗粒：识别并克服将临床前成功转化为临床应用中的障碍

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Nanoparticles for cardiovascular diseases: identifying and overcoming barriers in translating preclinical success to clinical applications

　　

摘要

纳米颗粒（NPs）已成为心血管疾病（CVDs）药物递送的多功能平台，在临床前模型中展现出稳健的疗效，包括稳定动脉粥样硬化斑块、促进安全高效的溶栓以及减轻缺血再灌注损伤。这些进展凸显了心血管纳米医学的成熟；然而，向临床实践的转化仍然有限。实验室成功与临床采用之间的差距反映了纳米医学设计中更广泛的挑战，包括向病变组织递送效果不理想、基于单一治疗载荷的策略在应对驱动心血管疾病的复杂炎症通路方面疗效有限、纳米颗粒的免疫原性以及放大生产的可行性。在心血管疾病领域，解决这些障碍尤为关键，因为治疗的成功取决于对疾病多种分子和细胞驱动因素的精准干预。本综述讨论了心血管纳米医学不断演变的格局，聚焦于四个方面。首先，我们突出了纳米颗粒生物工程策略的进展，如精细化的靶向配体、优化的理化性质以及对内源性和外源性刺激的响应，这些策略增强了在动脉粥样硬化、心肌梗死和卒中中器官特异性和细胞特异性递送的能力。其次，我们讨论了改进纳米颗粒生物分布表征和控制的分析技术创新，实现更合理的靶向。第三，我们评估了治疗载荷，强调基于RNA的药物和免疫调节剂代表了向临床转化的重要一步。第四，我们概述了应对安全性和可规模化生产持续挑战的方法。这些进展共同为将纳米颗粒设计原则转化为实用的心血管疗法奠定了基础。随着靶向递送、临床安全性和生产规模化的持续进步，心血管纳米医学越来越有条件将临床前进展转化为变革性的患者获益。

引言

纳米颗粒（NPs）已成为现代医学中多功能平台，推动了诊断探针和治疗药物的进步。其在临床前动物模型中已证实的疗效和相对安全性使其获得了广泛的临床应用，包括传染病疫苗、系统性真菌感染治疗以及各种癌症的精准药物。尽管纳米颗粒最常用于癌症诊断和治疗，已有数种获批上市的纳米药物和正在进行的临床试验反映了这一趋势[1]，但它们也被应用于心血管疾病（CVDs）[2]。最初，纳米颗粒的主要吸引力在于减轻小分子药物（特别是抗癌药物）的不良反应，并通过靶向药物递送系统（DDSs）增强其疗效。然而，基于信使RNA（mRNA）的COVID-19疫苗的成功凸显了纳米颗粒有效递送其他载荷（包括核酸和生物制剂）的潜力，用于免疫接种和治疗目的[3]、[4]。

鉴于心血管疾病在全球范围内的高患病率和死亡率，纳米药物在此领域吸引大量关注并不令人意外。已有多种类型的纳米颗粒被开发用于心血管疾病的诊断和治疗[2]、[5]、[6]。纳米颗粒已被用于动脉粥样硬化斑块成像以及向病变细胞递送多种载荷（包括小分子、抗炎肽或RNA）等任务[7]、[8]。然而，利用纳米颗粒开发高效药物递送系统面临诸多挑战，首要之一是向病变部位的递送效果不理想，具体例子包括卒中治疗中血脑屏障（BBB）穿越能力差，以及心力衰竭（HF）和心肌梗死（MI）后治疗中心脏递送不足。这在一定程度上源于纳米颗粒容易被肝细胞和单核细胞摄取，其次是被脾脏和肺部摄取，导致仅有小部分给药剂量能到达目标病变部位[9]。

基于RNA的治疗策略的近期进展使得可获得的可药靶点范围相比小分子和生物制剂大幅扩展。这一优势已在心血管纳米医学的临床前研究中得到利用，但尚未被临床实践所采用。尽管潜力巨大，用于递送这些RNA治疗药物的纳米颗粒本身也面临转化挑战。虽然对纳米颗粒成分或载荷的免疫反应有时可用于激发类似疫苗的免疫应答，但这很少适用于心血管疾病，因为炎症通常驱动疾病病理[10]。纳米颗粒的类型、其载荷以及给药方式和频率是影响免疫兼容性的关键因素。在以更大规模生产纳米药物诊断治疗时，模块化制备工艺和载荷稳定性同样至关重要，它们极大地影响可扩展性。

在本综述中，我们重点介绍了纳米颗粒生物工程方面的近期进展，这些进展改善了动脉粥样硬化、心肌梗死和卒中临床前心血管疾病模型中的器官特异性和细胞特异性靶向。这些改进包括使用特异性靶向分子和更高效的偶联方法，优化纳米颗粒的理化性质，以及改进其与宿主生物分子的相互作用。我们讨论了生物响应性纳米颗粒、其在改善靶向中的重要性以及所引入的挑战。我们还在探索新的分析技术，这些技术加深了我们对纳米颗粒生物分布的理解并有助于优化靶向策略。我们评估了治疗载荷，重点关注基于RNA和免疫调节的方法，这些方法能够实现对小分子无法满意靶向的过程进行调控。此外，我们还讨论了新兴方法来增强纳米颗粒的免疫学安全性、简化生产工艺，并利用人工智能（AI）和高通量筛选来应对心血管纳米医学中的关键安全性和可扩展性挑战。

章节摘录

心血管疾病类型及其对纳米颗粒设计的启示

心血管疾病涵盖广泛的先天性和获得性疾病，除其急性和慢性病程外，还可根据其独特的解剖部位、涉及的细胞群体、病理微环境和治疗窗口进行分类。因此，对某种心血管疾病有益的纳米颗粒特性可能对另一种疾病并非最优。例如，动脉粥样硬化斑块、缺血和梗死心肌、缺血和梗死脑组织，

心血管疾病纳米医学中的精准靶向

纳米颗粒通常被归类为脂质基、聚合物基或无机类。还可以设计混合纳米颗粒以整合不同类型纳米颗粒的结构特征[24]。脂质基纳米颗粒以其相对简单、模块化的配方而著称，能够实现自组装，并且与聚合物和金属纳米颗粒相比具有极高的生物相容性。最流行的脂质基纳米颗粒类别是脂质体和脂质纳米颗粒（LNPs）。尽管它们共享诸如

了解纳米颗粒在体内的命运

在活体生物中追踪纳米颗粒至关重要，特别是在临床应用中，纳米颗粒可作为对比剂用于诊断、定位和分期疾病。此外，在动物模型中增强纳米颗粒的治疗能力需要评估其生物分布和靶向效果。不同的追踪技术在灵敏度、分辨率、组织穿透深度以及对专用探针或辐射源的需求方面各有不同。以下章节简要概述这些

基于RNA的纳米药物在心血管疾病中的应用

多项临床试验突显了炎症在心血管疾病中的重要性[262]。利用新型药物递送系统提高已批准药物的效率是一种有吸引力的制药策略。同样，基于核酸的药物长期以来一直位于临床前研究的前沿。病毒载体曾是递送遗传物质的主要方法，但其临床应用存在重大障碍。然而，COVID-19 mRNA疫苗和Onpattro?（首款siRNA-LNP）的获批

迈向安全且可规模化的疗法

在基于脂质纳米颗粒的治疗药物和疫苗问世之前，许多纳米药物的主要优势在于其能够降低小分子载荷的毒性。这些产品大多由含有胆固醇和磷脂的脂质体组成，其免疫原性不是主要关注点。然而，利用纳米颗粒改善核酸的包封和递送依赖于永久性阳离子或可电离脂质，与之前常用的脂质不同，这些脂质被证明会

结论与展望

尽管纳米药物在心血管疾病中取得了显著的临床前成功，但这一治疗模式尚未实现重要的临床转化。一个根本障碍是我们对纳米颗粒全身给药后命运的不完全了解。对于临床转化，纳米颗粒平台不仅需要展示治疗疗效和生物安全性，还必须实现对目标器官、组织和细胞群体的可预测递送，同时保持足够的稳定性，并且

未引用参考文献

[118]、[209]、[210]、[211]、[324]、[325]

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

致谢

A.A.由莫纳什大学研究生奖学金支持。A.R.由墨尔本大学通过ECR拨款[504306]和贝克心脏代谢健康系种子基金支持。K.M.由莫纳什大学研究生奖学金支持。M.L.P. Vidallon由澳大利亚国家心脏基金会通过博士后研究金支持。J.D.M.由澳大利亚国家心脏基金会（NHF）未来领导者基金支持。X.W.

Ali Ahmadi|Ahmed Refaat|Kaiting Miao|Mark Louis P. Vidallon|James D. McFadyen|Xiaowei Wang|Karlheinz Peter