《Advances in Cancer Biology - Metastasis》：Natural Compounds Targeting Cancer-Associated Genes: Multi-Omics Mechanisms and Therapeutic Potential
编辑推荐：
癌症由致癌蛋白的过度表达以及肿瘤抑制蛋白的失活所引起。由此，复杂的基因调控过程发生改变，导致不受控制的增殖、染色体不稳定和转移。此外，传统癌症治疗因聚焦于单一药物靶点机制，面临药物细胞毒性和多药耐药相关的严峻挑战。可见，亟需寻找能够纠正紊乱基因表达且无有害副作
癌症由致癌蛋白的过度表达以及肿瘤抑制蛋白的失活所引起。由此，复杂的基因调控过程发生改变，导致不受控制的增殖、染色体不稳定和转移。此外，传统癌症治疗因聚焦于单一药物靶点机制，面临药物细胞毒性和多药耐药相关的严峻挑战。可见，亟需寻找能够纠正紊乱基因表达且无有害副作用的靶向药物。本综述探讨了植物化学物（phytochemicals）因其对基因调控复合物的选择性调节而具有的巨大潜力。在此，我们对癌症中涉及的关键基因相互作用进行了全面概述，包括RAS、MYC和EGFR等基本致癌蛋白，以及TP53等关键肿瘤抑制因子。此外，本文从基因型、转录和表观遗传水平考察了植物化学物的多组学（multi-omics）作用机制。重要的是，我们确定了基于基因调控的治疗靶点，包括凋亡诱导、细胞周期调控、DNA损伤应答和转移。最后，本综述探讨了临床转化的障碍、提高植物化学物生物利用度的进展，以及人工智能（AI）和多组学在药物发现与开发中的潜在应用。
论文解读
一、研究背景与问题
癌症是一种在基因和分子层面高度异质性的疾病，其特征包括细胞生长、存活、基因组稳定性、凋亡和转移的失调。这些异常源于癌基因和肿瘤抑制基因的改变，以及转录和表观遗传调控的变化。关键癌症相关基因如KRAS、MYC、EGFR、HER2、TP53、PTEN和BRCA1/2通过信号通路相互关联，共同参与肿瘤进展、异质性和治疗耐药。尽管化疗、放疗和分子靶向治疗显著推进了癌症管理，但这些治疗受限于毒性、多药耐药、肿瘤异质性和代偿性信号通路等问题。传统治疗聚焦于单一药物靶点机制，难以应对癌症复杂的基因调控网络。因此，迫切需要寻找能够同时调节多个癌症相关分子过程的靶向药物。在此背景下，天然化合物尤其是植物化学物因其多靶点调节潜力而受到广泛关注。植物化学物能够调节转录因子活性、信号通路、非编码RNA、DNA甲基化、组蛋白修饰、凋亡、细胞周期进程和DNA损伤应答等多重过程。然而，确定这些化合物靶向的特异性癌症相关基因，以及基因水平调节如何转化为功能性抗癌效应，仍是关键问题。为克服这一复杂性，多组学技术可在多个生物学层面综合表征天然化合物的效应：基因组学识别遗传改变，转录组学揭示基因表达变化，蛋白质组学捕获下游蛋白响应，表观基因组学提供DNA甲基化和染色质调控信息。系统生物学和基于网络的方法整合这些数据集，可进一步揭示癌症相关基因与信号通路之间的相互作用。
二、研究内容与结论
本综述采用以基因为中心的多组学方法，将植物来源的天然化合物与癌症相关基因及其下游效应联系起来。研究人员系统检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库，纳入包含计算机模拟、体外、体内或临床证据的研究，并按组学水平和证据类型进行整理。研究得出以下核心结论：植物化学物通过调节多种信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK、NF-κB、Wnt/β-catenin和JAK/STAT）发挥抗癌作用；不同类别的天然化合物（生物碱、黄酮类、萜类、香豆素类、强心苷和皂苷）表现出基因特异性调节活性；多组学整合分析能够系统揭示天然化合物与癌症相关基因之间的相互作用网络。
三、关键技术方法
研究人员采用了多组学整合分析框架，主要包括：基因组学分析（突变谱分析和DNA修复基因调控研究，涉及临床样本的微阵列基因表达数据）；转录组学分析（利用RNA测序技术进行差异基因表达图谱绘制，如对乳腺癌细胞经没食子酸甲酯处理后鉴定出5,643个上调基因和4,991个下调基因）；蛋白质组学分析（蛋白质表达谱和相互作用组表征）；表观基因组学分析（DNA甲基化和组蛋白修饰动态研究）；以及系统生物学和网络药理学整合方法（结合分子对接模拟和网络分析，如对蛇床子植物化学物鉴定出532个药物靶点和566个肝细胞癌相关基因）。
四、研究结果
4.1 基因组学：突变谱分析和DNA修复基因调控。 通过基因组学研究发现，天然化合物通过调节BRCA1、BRCA2、p53、p21和p27等肿瘤抑制基因的表达来影响癌症进展。姜黄素和白藜芦醇等多酚类物质可调节p53介导的内在凋亡通路。分子对接研究表明，小檗胺能够恢复结直肠癌中赋予5-FU耐药性的胸苷磷酸化酶（TYPH）I214A突变体的蛋白稳定性。网络分析显示，姜辣素、槲皮素、白藜芦醇、漆黄素和芹菜素等天然分子与MARK4基因组信号网络存在强相互作用。
4.2 转录组学：RNA-seq和差异表达图谱。 转录组分析揭示了天然化合物处理后癌细胞基因表达程序的系统性改变。没食子酸甲酯处理乳腺癌细胞后，凋亡、自噬和未折叠蛋白应答是主要涉及的生物学通路。转录组学还可同时识别多个通路中协调的基因表达变化，建立植物化学物暴露与功能性结果之间的分子联系。
4.3 蛋白质组学和相互作用组表征。 蛋白质组学分析表明，植醇和红没药醇联合用药通过上调促凋亡蛋白Bax和caspase-9、下调抗凋亡蛋白Bcl-2以及调节自噬相关蛋白Beclin-1、LC3B、ULK1和SQSTM1来诱导非小细胞肺癌细胞凋亡和自噬。姜黄素与天然冰片联合给药通过修饰p53信号通路相关蛋白、增加ROS产生和诱导G2/M期阻滞来提高疗效。金雀异黄酮通过ROS介导的JNK、p38 MAPK和ASK1应激信号诱导细胞凋亡。
4.4 表观基因组学：甲基化和组胺修饰动态。 表观基因组学研究表明，植物化学物通过抑制DNA甲基转移酶（DNMT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来恢复p16、p21、SOCS3和RARB等肿瘤抑制基因的表达。番茄红素和水飞蓟宾联合用药下调DNMT1和HDAC2，促进组胺乙酰化和凋亡。姜黄素通过抑制DNMT1/DNMT3B诱导miR-143/145低甲基化，从而调节自噬通路。萝卜硫素可促进PTEN和RARβ2启动子去甲基化，恢复其表达并增加凋亡活性。葫芦素B通过上调DNMT1诱导cyclin D1、c-Myc和survivin基因启动子甲基化从而抑制其表达。
4.5 系统生物学和网络药理学整合。 系统生物学方法整合多组学数据以识别多靶点治疗干预。在宫颈癌研究中，网络药理学发现384个免疫相关基因与79种植物化学物存在靶向关系。肺癌整合组学和化学信息学研究鉴定出29种生物活性植物化学物靶向390个基因，其中羽扇豆醇和对香豆酸与MIF、CCNB1和FABP4等靶点具有显著结合亲和力。蛇床子研究发现了参与蛋白磷酸化和凋亡等关键生物学过程的植物化学物，涉及PI3K-AKT、TNF、VEGF、ErbB和EGFR等通路。
五、机制通路
5.1 凋亡和细胞周期调控基因。 天然化合物通过调节BCL-2家族蛋白（促凋亡成员BAX、BAK、PUMA、NOXA和抗凋亡成员BCL-2、BCL-XL、MCL-1）来重新激活内在凋亡通路。姜黄素通过下调BCL-2和上调BAX增加BAX/BCL-2比值，促进线粒体外膜透化。白藜芦醇通过p53依赖性上调BAX和PUMA诱导凋亡，并增加DR5转录从而增强TRAIL诱导的凋亡。在细胞周期调控方面，姜黄素抑制CDK4活性并抑制cyclin D1表达，导致RB低磷酸化和G1期阻滞。白藜芦醇通过增加p21和p27表达抑制CDK活性并阻止S期进入。姜黄素和金雀异黄酮还可通过抑制CDK1活化和下调cyclin B1诱导G2/M期阻滞。
5.2 DNA损伤应答（DDR）基因靶点。 天然化合物通过调节ATM和ATR等DNA损伤感应激酶来影响DDR信号传导。姜黄素在结直肠癌和乳腺癌模型中诱导γ-H2AX产生和ATM激活，并抑制PARP活性。白藜芦醇通过激活ATM和促进p53活化来加强检查点控制，并通过抑制DNA-PK活性降低双链断裂修复效率。EGCG通过抑制RAD51表达阻碍同源重组修复，小檗碱同样损害HR效率和RAD51焦点形成，从而增加肿瘤对放疗和铂类化疗的敏感性。
六、讨论与结论
临床转化面临的主要障碍包括植物化学物的生物利用度低、药代动力学特性差、以及缺乏标准化的给药方案。为提高生物利用度，研究者探索了纳米制剂、与天然渗透增强剂联合给药等策略。人工智能和多组学技术为药物发现与开发提供了新机遇，可预测药物-靶点相互作用、优化植物化学物组合方案，并推动基于个体肿瘤基因特征的精准抗癌治疗。本综述通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、表观基因组学和系统生物学数据，建立了天然化合物-癌症相关基因-多组学调节-信号通路-功能性抗癌应答的完整框架，为基于植物化学物的精准抗癌治疗提供了机制层面的理论依据。
