跨越皮肤瘢痕谱系的生物信息学：分子状态、数字表型与临床转化

《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Bioinformatics Across the Cutaneous Scar Spectrum: Molecular States, Digital Phenotypes and Clinical Translation

　　

皮肤瘢痕涵盖再生性修复与正常重塑，以及瘢痕疙瘩（keloid）、增生性瘢痕（hypertrophic scar）、萎缩性瘢痕（atrophic scar）和挛缩性瘢痕（contractile scar）等结局，并可涉及色素异常、放射相关及遗传性脆弱性相关纤维化，以及罕见的恶性转化。仅凭诊断标签无法捕捉决定这些结局的分子、细胞、空间和临床状态。本综述首次将整个皮肤瘢痕谱系（而非仅瘢痕疙瘩和增生性瘢痕）视为单一可计算表型空间（computable phenotype space），并同时审计了所依据数据集的来源（provenance）和由此产生模型的验证深度。研究人员于2026年6月20日检索了四个来源（PubMed、Europe PMC、OpenAlex和Crossref），将系统检索与证据图谱（evidence mapping）相结合；共识别26,575条记录，920条进入证据图谱，120条被优先用于综合。批量（bulk）研究识别出组织水平的纤维化程序，而单细胞和空间方法则解析了成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞和上皮细胞的状态及微环境（niches）。证据仍集中于瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，且常常重复使用公共数据集或从相关皮肤纤维化系统外推。萎缩性瘢痕主要通过定量影像和治疗研究来代表：表面形貌（topography）和真皮缺失可测量，但尚无成熟的分子或空间图谱，萎缩性痤疮瘢痕通常被排除在分子队列之外。瘢痕色素沉着缺乏可互操作的标签、校准的色度测量、黑色素细胞分辨的空间资源以及按肤色分层（skin-tone-stratified）的评估。有14项研究将人工智能（artificial intelligence, AI）直接应用于瘢痕数据，但仅有一项明确报告了独立外部验证。分子生物标志物和治疗反应模型仍处于发现或内部验证阶段。未来工作应标准化多维表型，建立覆盖整个瘢痕谱系的前瞻性、按肤色分层的队列，解析黑色素细胞等稀有细胞群，并在临床部署前完成因果验证和外部验证。

**Introduction**
皮肤瘢痕并非单一生物学终点，而是涵盖正常成熟瘢痕、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、萎缩性瘢痕、挛缩性瘢痕、色素异常、放射及遗传脆弱性相关纤维化和罕见恶性转化的连续谱。生物信息学可通过批量组学、单细胞测序（single-cell sequencing）、空间组学和定量影像将该异质性转化为可计算变量，但目前存在证据覆盖不均、公共数据集重复使用、表型描述不一致和验证深度不足四方面局限。本综述将整个瘢痕谱系视为单一可计算表型空间，并同时审计数据来源和模型验证。

**Search Strategy and Evidence-Map Methodology**
研究人员于2026年6月20日检索PubMed、Europe PMC、OpenAlex和Crossref，结合系统检索与证据图谱（evidence mapping）。共识别26,575条记录，920条进入证据图谱，120篇核心文献用于综合。纳入标准要求记录同时具备明确瘢痕、再生或相关纤维化结局与分子、定量或计算分析；动物和体外研究仅作为明确标记的机制比较对象。筛查为计算辅助加人工复核，并非独立双人筛选。此外，对瘢痕人工智能（artificial intelligence, AI）研究和机制证据强度分别进行了结构化审计。

**Scarring as a Biological Continuum and Computable Phenotype Space**
再生与纤维化是替代性组织轨迹而非单一分子轴的两极；标记的临床前比较识别出YAP/TRPS1相关程序和不同的肌成纤维细胞/巨噬细胞配置，但胎儿皮肤不能简单外推至成人。正常成人瘢痕也是活性状态，治疗研究显示相同时间年龄的瘢痕可处于不同分子状态。萎缩性瘢痕常见但分子上几乎未被研究，核心证据以影像和治疗研究为主，尚无成熟分子或空间图谱。因此瘢痕表型必须保持多维：细胞外基质（extracellular matrix, ECM）数量、结构、硬度、灌注、色素、症状和功能限制不能合并为单一评分。

**From Bulk Molecular Profiles to Single-Cell and Spatial Scar Ecosystems**
批量（bulk）谱分析反复识别ECM、炎症、血管和代谢程序，但无普遍瘢痕特征；参考组织选择会改变结论。单细胞研究揭示瘢痕生态系统，但聚类标签（如分泌性乳头/网状、CTHRC1阳性、肌成纤维细胞样）并非通用本体，培养过程会丢失组织状态。空间生物学将细胞状态定位于组织，例如瘢痕疙瘩深部纤维血管微环境，以及痤疮瘢痕疙瘩中SPP1⁺髓系细胞与POSTN⁺成纤维细胞的空间邻近。轨迹和配体-受体分析属于计算推断，空间共定位不等于信号传导。数据集来源（如GSE163973被重复使用）和稀有细胞（如黑色素细胞）回收是重要限制。

**Cross-Scar Mechanisms: Evidence Strength and Transfer Boundaries**
ECM积累虽常见，但产生、降解、交联和结构各异；瘢痕疙瘩中FTO–COL1A1和PIEZO1–YAP轴获得扰动支持，硬度反馈主要来自比较系统。免疫-间质反馈具有情境依赖性：SPP1巨噬细胞–CTHRC1成纤维细胞相互作用在瘢痕疙瘩中得到共定位和刺激证据，但并非普遍存在的SPP1轴。血管、代谢、上皮和神经界面的证据层次不一：角质形成细胞黏附信号可直接影响真皮纤维化表达，而Schwann细胞和黑色素相关机制多为推断。机制证据应遵循扰动支持的直接证据、汇聚观察、计算推断和关联系统比较的分级；共享通路成员不代表共享治疗窗。

**Scar Pigmentation as a Computable Phenotype**
瘢痕颜色是多种变量的混合体，黑色素、血红蛋白、ECM光学特性、光照和设备响应共同决定观测颜色。增生性瘢痕色素异常研究中，黑色素细胞在色素沉着区和色素减退区均存在，差异在于黑色素生成程序而非细胞有无。光谱法、比色法和瘢痕-正常比值可将颜色转化为可计算变量，但不同测量算子不可互换。公平性是表型有效性的一部分：2024年预印本报告了深肤色低对比度分割失败，但核心研究均未报告按肤色分层的性能。色素建模需要生物学构念、校准采集、瘢痕-正常背景和亚组验证。

**Digital Phenotyping and Scar-Specific Artificial Intelligence**
超声、剪切波弹性成像、光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）、三维成像和组织学图像分析可量化厚度、硬度、血管、形貌和胶原结构，但设备内可靠性不等于跨设备校准。14项直接应用AI于瘢痕数据的研究中，仅术后严重度预测模型明确报告独立外部验证，并与皮肤科医生比较；其余多采用内部交叉验证、同一过程留出或模拟/体模测试。评估应针对任务、验证单位和预期用途，患者级分割、类别不平衡、校准、外部中心/设备和肤色分层报告是部署前必要条件。相关皮肤纤维化研究提供方法学借鉴而非直接验证。

**Computational Biomarkers, Response Prediction and Therapeutic Prioritisation**
分子生物标志物仍处于发现阶段，例如整合代谢组和转录组识别出5-羟基赖氨酸和1-甲基烟酰胺与瘢痕疙瘩严重度相关，THBS2相关成纤维细胞激活和5-氟尿嘧啶反应基因特征均未独立验证。临床预测研究规模较大但仍以内部验证为主：520例严重烧伤患者的XGBoost模型、301例瘢痕疙瘩复发模型和激光散斑生长状态分类均未报告独立外部队列。计算靶点优先排序在少数例子中达到实验验证，如COPA引导的AI虚拟筛选和西索米星，但距离临床效用仍有毒理学、前瞻性试验等阶段。转化应视为分阶段证据链。

**Reproducibility, Validation and a Research Roadmap**
表型互操作性是首要任务：诊断标签应分离隆起、萎缩、挛缩和色素维度，并记录部位、深度、成熟度、治疗和实测肤色。可复用资源需明确来源，并链接原始/处理后数据、代码、患者标识和公共数据库编号。验证是阶梯而非二元标签：内部重采样、患者级留出、时间/中心/设备外验证、肤色分层和前瞻性验证依次递进。现状下仅一项核心研究达到独立外部验证。优先事项包括最低表型元数据、患者级划分、数据和代码公开、外部验证、前瞻性队列和跨设备校准，长期目标为整合单细胞、空间、分子与临床表型的多中心图谱。

**Limitations of This Review**
本综述是证据图谱整合而非双人独立筛选的系统综述，未计算评价者间信度。叙述综合基于120篇核心文献，某表型或方式缺位不等于文献中不存在该研究。证据本身不平衡，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕主导，萎缩性、挛缩性、放射/遗传脆弱性、色素异常和恶性转化多为影像、治疗或间接证据。比较性结论依赖系统性硬化、局限性硬皮病和皮肤慢性移植物抗宿主病，其自身免疫或同种免疫发病机制可能不迁移至创伤后瘢痕。检索限于四个来源和英文元数据，审计只能记录已报告分析，可能低估外部验证。提出的表型向量、优先事项和证据层级是作者综合而非共识本体。

**Conclusions**
瘢痕生物信息学已从平均化分子特征走向细胞分辨、空间组织和数字化修复状态，但进展不平衡：瘢痕疙瘩和增生性瘢痕主导细胞和空间研究；萎缩性和挛缩性瘢痕可测量但未达分子解析；色素可量化但定义不一致；14项瘢痕AI研究中仅1项有独立外部验证。关键步骤包括统一最低表型数据集、建立前瞻性肤色分层队列，以及将主张限制在相应证据层级内。整合单细胞、空间、分子和临床表型并按预设外部和亚组性能评价的多中心图谱，将把现有分析可行性转化为临床价值检验。