《iScience》：Recurrent latent dynamics in spinal circuits enable a digital twin of autonomic state transitions
编辑推荐：
维持内稳态的生理信号（如血压）具有动态性和非线性特征，这些特征由不同神经元之间的相互作用所塑造。在脊髓中间外侧核（intermediolateral nucleus, IML）中，神经元在血压转变过程中表现出异质性且单调的放电变化，这种特性虽与控制机制固有相关
维持内稳态的生理信号（如血压）具有动态性和非线性特征，这些特征由不同神经元之间的相互作用所塑造。在脊髓中间外侧核（intermediolateral nucleus, IML）中，神经元在血压转变过程中表现出异质性且单调的放电变化，这种特性虽与控制机制固有相关却难以解码。本研究引入一种基于流形的模型，从IML活动重建内部状态动力学，超越了以往仅具描述性的框架。研究发现，短暂的脊髓刺激可降低血压，而单神经元反应无法解释其非线性轨迹，因此研究人员推导出一个低维圆形流形，用以捕捉其循环演化过程。将该流形作为动态储层嵌入循环神经网络（recurrent neural network, RNN）中，无需读出层即可重构试次间变异性和流形所产生的非线性血压动力学。本研究成果确立了神经流形可作为自主神经生理学的一种生成性计算基质——这一能力在脊髓环路中仍鲜有探索——并为闭环脊髓神经调控迈出了重要一步。
研究背景与科学问题
生理稳态的维持依赖于神经环路内兴奋性与抑制性神经元之间的协调互动，而非单一神经元的简单开关式调控。在自主神经系统中，脊髓中间外侧核（intermediolateral nucleus, IML）作为交感输出的中枢枢纽，整合来自脑干的下行指令和外周感觉反馈，从而调节血压。IML内同时存在兴奋性交感节前神经元（sympathetic preganglionic neurons, SPNs）和GABA能中间神经元，二者形成局部闭环网络，通过拮抗性相互作用实现动态平衡。然而，传统分析方法往往聚焦于单个神经元的放电率变化或简单平均，这掩盖了异质性群体间的竞争性动力学，难以揭示环路层面的调控逻辑。因此，亟需发展能够捕捉群体活动内在结构的方法，以阐明脊髓环路如何编码并驱动自主神经状态的转变。
研究方法概述
研究人员对雄性Sprague-Dawley大鼠（270–320 g）的T13-L1节段IML施加40 Hz双极电刺激，同步记录16通道多单位神经活动和股动脉血压。采用非线性降维方法Isomap提取群体活动的低维流形结构，并通过持续同调验证其拓扑特性。随后，将所得圆形流形作为固定动态储层嵌入基于FORCE学习的循环神经网络（RNN）中，构建IML计算模型，用于重建神经群体动力学和血压输出。
研究结果
脊髓刺激通过异质性神经元响应驱动协同自主神经输出
刺激期间，IML神经元呈现增强、抑制或无变化的多样化放电模式。在代表性动物中，44个分选单元中有31个放电增加、11个减少、2个无明显调制。成对峰电位时间互相关分析显示，原始数据中约31.7%的神经元对相关系数超过0.3，显著高于时间打乱后的5.7%，表明群体活动存在结构化时间协调。
群体活动的低维投影揭示自主神经反射下的圆形流形结构
Isomap将IML群体活动投影至二维潜在空间，形成一个与血压转变对齐的平滑圆形轨迹。持续同调检测到显著的H1类（一维环状结构），而H2可忽略，证实两维足以表征其拓扑。滑动窗岭回归分析表明，第一维度（Dim1）在血压下降阶段占主导，第二维度（Dim2）则在恢复阶段更为突出。与各维度最相关的五个神经元显示出不同的相位偏好，暗示两个维度分别对应反射不同阶段的拮抗性神经群体。
流形编码优于单个神经元预测血流动力学
从六颗贡献最大的神经元重建的最小流形仍能产生与完整流形相似的圆形轨迹。距离相关分析和线性回归均表明，流形相位对血压的预测能力显著优于六个神经元的平均放电率或单独放电活动。组水平分析（n=7）进一步证实，流形解码在R2、平均绝对误差和互信息上均显著优于单神经元模型。
几何对齐实现血流动力学响应的统一神经表征
七只动物的IML群体活动均呈现出圆形流形，但其尺寸、朝向和旋转方向各异。通过平移、旋转和缩放等线性变换将所有流形对齐至标准化坐标系后，几何差异大幅减小，血压值沿统一的垂直轴连续排列。对齐后的流形保留了血压解码精度，并使血压下降对应的角度相位在个体间更加一致。
神经动力学建模再现结构化群体活动与血流动力学响应
基于FORCE学习的IML计算模型将流形作为固定动态储层嵌入RNN，仅更新输出权重。该模型成功重建了实验观察到的神经放电模式，并在血压预测任务中以0.82的R2显著优于线性回归（0.75）和卷积神经网络（0.65）。UMAP聚类显示，模型生成的神经元与实际记录的神经元在响应特征上混合分布于四个簇中，两大主要簇（激活簇与抑制簇）的平均放电模式和刺激期斜率高度一致。
讨论与结论
本研究表明，IML内的循环脊髓环路通过拮抗性群体相互作用产生结构化的神经动力学，进而编码自主神经反射。圆形流形的两个正交轴分别对应血压下降与恢复阶段，反映了兴奋性与抑制性群体活动的动态交替。这一流形并非血压变化的简单映射，而是环路内在反馈逻辑的结构化表达——它既追踪稳态，也驱动稳态恢复。将流形嵌入基于FORCE学习的RNN后，模型在不更新循环连接权重的条件下，自主生成与生物学数据高度一致的神经和血压响应，验证了流形作为环路计算基质的有效性。研究还发现，在慢性高血压动物中相同流形结构依然存在，表明该流形反映的是系统恢复稳态的动态逻辑而非绝对基线值，因此可推广至心率、呼吸等其他依赖环路反馈的自主神经变量。该方法为数字化环路动力学、构建可解释的神经调控策略以及个性化干预提供了理论基础。
