脊柱肿瘤术中近距离放疗的适应证、技术与疗效系统评价

《Neurology International》：Intraoperative Brachytherapy for Spinal Tumors: A Systematic Review of Indications, Techniques, and Outcomes

　　

摘要 背景：脊柱肿瘤可导致严重疼痛、神经功能损害及脊柱不稳。手术与放疗常被联合应用，但在肿瘤处理过程中保护脊髓仍具挑战。术中近距离放疗（intraoperative brachytherapy, IOBT）可在手术过程中将放射源直接置于肿瘤或瘤床区域。本系统评价旨在梳理脊柱肿瘤患者接受IOBT的应用证据、临床结局及并发症。 方法：遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）2020指南，研究人员在PubMed、ClinicalTrials.gov、Cochrane Library、Scopus及Google Scholar中系统检索了2000年至2025年间发表的相关研究。纳入标准为评估原发性或转移性脊柱肿瘤接受IOBT治疗的研究。结局指标包括总生存期（overall survival, OS）、疼痛控制（采用视觉模拟评分法，Visual Analog Scale, VAS）、局部肿瘤复发率以及神经与功能结局。由于纳入研究之间存在显著的临床与方法学异质性，数据采用叙述性综合分析方法。偏倚风险评估采用ROBINS-I工具。 结果：共纳入7项研究，涉及301例患者。各项研究评估了不同的治疗方式，包括永久性碘-125（iodine-125, 125I）粒子植入、敷贴器照射、磷-32（phosphorus-32, 32P）近距离放疗、50-kV术中放疗以及椎体后凸成形术联合术中放疗。单项研究报告的局部控制率分别为24个月时75%和3年时72.9%；另一项研究报告6、12、24个月时的局部控制率分别为97.1%、95.9%和94.2%。上述均为各研究自身的估计值，未进行合并分析。在一项队列研究中，局部控制率按治疗椎体为单位报告，而生存率按患者为单位报告。全部7项研究均存在严重的总体偏倚风险，且证据受限于样本量小、非随机设计以及干预措施和结局定义差异。 结论：IOBT可能成为经选择患者的局部治疗选择，但现有证据尚不能确立其独立获益或相对于当代术后立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）的优越性。

1. 引言

脊柱是转移性恶性肿瘤的常见靶部位。据Schellinger等报告，脊柱肿瘤的发病率为每10万人年0.74至2.5例，成年女性略高于男性；青少年发病率最低，75至84岁成年人最高。癌症治疗的核心支柱仍是手术、放疗和全身治疗。然而，脊柱邻近重要神经血管结构，这给开放手术和常规外照射放疗（conventional external beam radiation, cEBRT）带来巨大挑战。以最大化局部肿瘤控制并保护健康组织、减少神经损伤为首要目标，靶向治疗和新型治疗药物被应用于原发性和转移性脊柱肿瘤。现代手术方法创伤更小，并促进脊柱稳定及多种肿瘤切除策略；放疗技术也已从cEBRT发展为立体定向体部放疗（SBRT）。借助SBRT，图像引导的高剂量适形放射可精准投射至勾画靶区，从而保护健康组织。脊柱减压通常在SBRT后实施，这是一种创伤较小的手术技术，在有效控制局部恶性肿瘤的同时降低并发症。然而，即使在放射外科取得上述进展的情况下，向重要结构递送低毒性、有效的适形剂量仍然困难。近距离放疗（brachytherapy, BT）是一种通过将放射源直接置于靶区域来递送放射线的癌症治疗方式。BT约在40年前引入，但至今仍未得到充分认识和利用。然而，随着对微创治疗技术需求的日益增长，BT已获得更多关注。BT可与骨水泥强化相结合，通过开放和经皮技术实施。密封于胶囊内的碘-125（125I）粒子放射性核心被放置或植入邻近或直接进入恶性组织，持续释放低剂量辐射以产生杀肿瘤效应。每个粒子的辐射在短距离内迅速衰减，从而减少到达邻近健康组织的辐射量。本评价旨在阐述近距离放疗在脊柱肿瘤学中的临床适应证、已记录的结局指标、获益与弊端。本系统评价的主要目的是评估IOBT用于原发性和转移性脊柱肿瘤所报告的临床结局，重点关注局部肿瘤控制或复发、总生存期、疼痛、神经与功能结局以及治疗相关并发症。次要目的是描述IOBT的实施适应证和技术、评估所报告方法的 technical feasibility 与安全性，并评价现有证据的偏倚风险和确定性。

2. 检索策略

2.1. 检索策略

本系统评价依据系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020声明进行和实施报告，旨在采用严谨、清晰且可重复的方法学路径。本评价已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册，注册号为CRD420261340416。在PubMed、ClinicalTrials.gov、Cochrane Library、Scopus及其他相关来源如Google Scholar中进行了数据库检索。检索时间限定为2000年至2025年。研究人员将检索主题词与自由文本词相结合，构建了以下关键检索语法：脊柱肿瘤（如"spinal neoplasms"、"spine tumors"、"vertebral tumors"、"spinal metastases"、"epidural tumors"）、BT与放射技术（如"brachytherapy"、"intraoperative brachytherapy"、"intraoperative radiotherapy"、"IORT"、"interstitial radiotherapy"、"radioactive seed implantation"、"iodine-125"）、外科处理（如"spinal surgery"、"tumor resection"、"laminectomy"、"corpectomy"、"decompression surgery"）以及临床结局（如"local tumor control"、"recurrence"、"overall survival"、"progression-free survival"、"neurological outcomes"、"pain control"、"complications"、"radiation toxicity"）。除非可进行翻译，检索仅限于英文出版物。

2.2. 合格性、数据提取与管理

来自上述数据库的标题和摘要由两名独立评审员分别仔细审查，并使用标准化表格重复提取数据，以确保研究设计、干预措施、引文、特征、样本量、结局及其他关键研究指标符合纳入标准。出现争议时进行讨论并达成解决方案。使用主电子表格汇总和制表提取的数据。

2.3. 纳入与排除标准

评估脊柱肿瘤近距离放疗技术的比较性和非比较性研究均符合纳入资格。可纳入的操作包括高剂量率近距离放疗、低剂量率近距离放疗、永久性粒子植入或术中近距离放疗，应用于原发性或转移性脊柱肿瘤。研究须至少报告一项脊柱肿瘤相关结局。仅考虑2000年至2025年间发表的研究。检索不限于开放获取出版物。然而，全文可获取性影响了合格性评估，因为一份报告无法获取。检索主要限于英文出版物；在其他语言发表的研究仅在可翻译时予以考虑。这些限制可能引入语言和可获取性偏倚，在解读研究结果时应予以考虑。

2.4. 统计数据综合

数据最初评估用于定量综合；然而，纳入研究之间显著的临床和方法学异质性使得定量合并不合适。使用Review Manager（RevMan）5.4.0版（Cochrane协作网，伦敦，英国）进行分析。因此，最终分析中未纳入荟萃分析，而是基于研究特征、干预措施和报告的结局进行叙述性综合。描述性数据在各研究间进行总结和比较。偏倚风险采用ROBINS-I工具评估，证据确定性采用GRADE方法评估。

3. 结果

初步数据库检索共获得406篇文章，其中23篇为重复文献并已剔除。应用纳入和排除标准后，383篇文章基于标题和摘要进行筛选。其中，371项研究在标题和摘要筛选后被排除。对剩余13篇文章进行全文审查后，7项研究符合预定资格标准并被纳入本系统评价。

3.1. 研究特征

表1总结了7项涉及301例患者的研究，这些研究评估了针对脊柱肿瘤的不同术中近距离放疗技术。研究报告了令人鼓舞的局部肿瘤控制和功能结局，尽管治疗方式、研究设计和样本量差异显著。部分研究也报告了并发症和技术局限性。

3.2. 纳入研究的事项目偏倚风险评估

根据ROBINS-I评估，所有七项关于脊柱近距离放疗的纳入研究均具有一致的总体"严重"偏倚风险。"严重"的混杂偏倚是普遍存在的核心问题，因为这些非随机研究无法充分解释重要的预后特征，如患者体能状态和肿瘤生物学特性，这可能导致了所报告的阳性结局。另一个问题是选择偏倚，在大多数研究中被评为"中度"，表明患者群体倾向于接受积极干预。疼痛和功能等结局的评估通常缺乏盲法（"中度"风险），尽管干预措施的分类和实施始终清晰（"低"风险）。因此，临床结局需要非常谨慎地解读。

3.3. 证据质量的GRADE评估

使用GRADE框架评估证据确定性。总生存期和疼痛控制被判定为低确定性证据，而局部复发被判定为极低确定性证据。这些判断反映了观察性设计、严重偏倚风险、研究人群规模小以及结局报告有限。由于最终评价未包含荟萃分析，因此未提供合并效应估计值和统计异质性统计量；因此，此处不报告合并比值比、标准化均差、置信区间或I2值。由于每个结局仅有少数研究报告，无法有意义地评估发表偏倚。确定性评级应被解读为关于现有证据局限性的定性判断。

4. 讨论

脊柱肿瘤，包括原发性和转移性病变，可导致神经功能损害、疼痛、脊柱不稳和功能恶化。治疗可能涉及手术、放疗和全身治疗，选择取决于肿瘤生物学、疾病范围、神经功能状态、机械稳定性、既往治疗以及患者整体状况。术中近距离放疗（IOBT）在手术期间向瘤床递送放射线，在局部控制成为关注点的特定病例中可予考虑。然而，纳入研究并未确立IOBT本身对报告结局的贡献，因为减压、稳定、骨水泥强化、肿瘤切除和全身治疗也可能有所贡献。证据具有异质性，且未确立IOBT优于当代术后SBRT。

纳入研究通常显示不同术中放射递送方法均取得良好的局部肿瘤控制。Rogers等证明了手术切除联合永久性碘-125粒子植入后的长期局部控制，Bludau等报告了Kypho-IORT后的持久局部控制。DeLaney等在使用定制放射性敷贴器进行术中照射时也报告了良好的局部控制。Dalle Ore等报告了在恶性脊柱肿瘤切除过程中使用术中磷-32近距离放疗后前景良好的肿瘤控制。这些结果表明IOBT可以实现脊柱肿瘤的持续局部治疗，但由于研究在肿瘤特征、放射源、治疗技术、手术程序和随访期方面的差异，技术间的直接比较较为困难。

疼痛控制是一个重要的以患者为中心的结局，但证据有限且各研究间无法直接比较。Shi等报告，接受手术减压联合碘-125近距离放疗的患者在1、3、6个月时的疼痛结局显著优于接受手术后放疗的患者（p < 0.05）。同一研究报告近距离放疗组并发症较少（25%对比46.8%；p = 0.0086），而中位总生存期相似（7.43对比7.27个月；p = 0.37）。其他纳入报告描述了疼痛或功能的改善，但未一致使用相同的疼痛量表、评估时间点或缓解定义。疼痛缓解也可能反映减压、稳定、骨水泥强化、同期治疗以及基线疾病严重程度的差异。这些发现支持在经选择的患者中将疼痛视为相关结局，同时强调需要使用经过验证的疼痛测量工具和标准化随访的前瞻性研究。

更广泛的脊柱肿瘤文献提供了有用的背景，但不应被视为IOBT有效性的直接证据。Mao和Theodore总结了脊柱近距离放疗的适应证、技术和结局，同样强调证据基础仍然有限。Islam等描述了脊柱肿瘤患者的手术方法和临床结局，为手术在治疗中的作用提供了更广泛的背景；然而，该研究未直接评估IOBT，因此不能用于推断其有效性。

功能和神经结局总体令人鼓舞。Rogers等报告许多接受治疗的患者保持或改善了行走能力，Shi等报告IOBT组与术后放疗组的行走结局相当。多项研究报告缺乏显著的放射相关神经并发症，这也令人安心。这些结果表明IOBT可能在提供局部肿瘤控制的同时保留神经和功能结局。然而，由于研究为观察性设计，这些获益不能单独归因于IOBT。手术减压、脊柱稳定、肿瘤特征和患者基线神经状态也可能影响结局。

纳入研究报告的安全性概况总体可接受，尽管并发症因基础疾病、手术入路和治疗技术而异。Shi等报告接受近距离放疗的患者并发症少于接受术后放疗的患者，而Dalle Ore等记录了整块肿瘤切除联合磷-32近距离放疗后的围手术期并发症。Rogers等报告了包括肺栓塞、伤口感染和脑脊液漏在内的并发症，但无严重神经毒性。同样，Kypho-IORT研究报告了良好的操作安全性概况，尽管技术困难导致少数患者无法递送放射线。

技术可行性是另一个重要考虑因素。纳入研究评估了几种方法，包括永久性碘-125粒子植入、磷-32近距离放疗、碘-125及其他放射性敷贴技术、电子50-kV术中放疗以及Kypho-IORT。这些方法在放射源、剂量递送、组织穿透力、治疗持续时间和应用方式上差异显著。Schmidt等证明了椎体后凸成形术联合术中放疗的技术可行性，而Krauss等报告技术问题可能干扰放射递送。像Kypho-IORT这样的微创手术的发展尤其重要，因为它可能将靶向放疗、疼痛控制和稳定化结合到单一手术中。然而，肿瘤位置、脊柱稳定性、解剖因素、设备可及性和机构经验都可能影响其适用性。

现有研究未提供可靠证据来确定最能从IOBT获益的患者亚组。证据包括脊柱转移瘤和原发性脊柱恶性肿瘤患者，部分研究报告了既往难以治疗的疾病；然而，样本量小且经过选择的队列不允许按组织学、既往照射或原发与转移性疾病得出确切结论。此外，放射的独立贡献无法与减压、稳定、切除或骨水泥强化系统性地分离。

研究结果也凸显了局部疾病管理与总生存期之间的区别。尽管多项研究报告了令人鼓舞的局部控制和功能结局，生存仍受转移性疾病总体负荷和生物学行为的影响。在晚期脊柱转移瘤患者中，全身性疾病、体能状态和内脏转移的存在等因素可能显著影响预后。因此，IOBT应主要被视为多学科局部管理的组成部分，而非期望克服癌症生存的全身决定因素的治疗。因此，其潜在价值可能在经过仔细选择的患者中最大，即局部肿瘤进展、疼痛、神经损害或脊柱不稳构成主要临床问题时。

本系统评价的一个重要优势在于汇集了不同临床环境中使用的多种IOBT方法的证据。然而，纳入研究之间存在显著的临床异质性。研究在肿瘤类型、疾病范围、脊柱节段、手术入路、放射源、治疗技术和患者特征方面存在差异。部分研究聚焦于转移性脊柱疾病，而其他研究则包括原发性脊柱恶性肿瘤。同样，手术切除范围和稳定手术的使用也各不相同。这种异质性限制研究间的直接比较，并使得假设一种IOBT技术报告的结果可推广至所有形式的术中近距离放疗变得不合适。多项研究的小样本量进一步限制了报告结果解读的确定性。另一个报告问题涉及分析单位。Bludau等按治疗椎体报告局部控制，而生存按患者报告；其队列包括104例患者中的143个治疗椎体。这些分母不可互换，椎体水平的局部控制结果不应呈现为患者水平结局。

证据基础的方法学局限性也很重要。所有七项纳入研究均为观察性研究。ROBINS-I评估显示各研究总体偏倚风险严重，特别是在混杂和选择患者接受积极局部治疗方面。被选择接受IOBT的患者可能比接受其他治疗形式的患者具有更好的体能状态、更有利的肿瘤特征或更高的手术耐受可能性。这提出了一个重要可能性，即部分归因于IOBT的良好结局可能部分反映了基线患者特征的差异，而非治疗本身。此外，多项结果，尤其是疼痛和功能状态，可能易受测量偏倚影响，因为治疗分配和结局评估通常未设盲。

证据应谨慎解读。GRADE评估将证据评为低或极低确定性，因为大多数研究为观察性、偏倚风险高、患者数量相对较少且报告的结局数据有限。缺乏随机或设计良好的前瞻性研究也使得难以确定IOBT相对于术后外照射放疗或立体定向放疗是否提供任何明确获益。

5. 结论

本评价揭示，术中近距离放疗可作为经选择的脊柱肿瘤患者的局部治疗手段。纳入研究报告了良好的局部肿瘤控制、疼痛缓解和功能保留，且治疗相关并发症相对较少。然而，研究结果应谨慎解读，因为大多数研究为观察性、患者数量少，且在肿瘤类型、手术程序和放射技术方面存在差异。现有证据未确立IOBT优于常规术后照射或其他当代治疗策略。因此，其作用应在多学科脊柱肿瘤学环境中个体化决定，考虑肿瘤生物学、疾病范围、神经状态、脊柱稳定性、预期生存和治疗目标。本研究也强调了在分析单位不同时，区分椎体水平局部控制结局与患者水平生存结局的重要性。因此，现有证据未确立IOBT为有效或优越的治疗策略；其可能的作用应在多学科脊柱肿瘤团队中个体化考虑。需要设计良好、具有标准化治疗和结局评估的前瞻性比较研究，以确定IOBT在脊柱肿瘤学中的适当适应证并确立其长期临床价值。