《Neurology International》：Primary Intra-Axial Benign Brain Schwannoma: A Systematic Review with Pooled Individual Patient-Level Analysis
背景：轴内脑神经鞘瘤极为罕见，占所有颅内神经鞘瘤的比例不足1%。其罕见性及非特异性影像学特征给诊断和治疗带来了挑战。本研究对现有文献进行系统综述，以总结所报道病例的临床、影像学、组织病理学、手术及预后特征。方法：按照PRISMA指南进行系统综述。使用预设关键词对PubMed和Scopus进行全面检索。纳入报道轴内脑神经鞘瘤的研究。提取患者人口学资料、临床表现、影像学特征、肿瘤位置、手术管理、组织病理学结果及预后数据。共纳入80项研究，包含131例患者。结果：汇总分析显示，轴内神经鞘瘤最常见于年轻成人，中位年龄为23岁。最常见的首发症状为癫痫发作、头痛和局灶性神经功能缺损。影像学上，病变通常表现为不均匀对比增强，并常伴有囊性变。额叶和颞叶为最常受累部位。手术切除（最常通过开颅手术实现全切除）是主要治疗策略。总体而言，大多数报道病例术后预后良好。结论：轴内脑神经鞘瘤是罕见病变，应在轴内脑肿瘤的鉴别诊断中加以考虑。手术切除仍是主要治疗手段，且通常可获得极佳预后。
1. 引言
脑内神经鞘瘤是中枢神经系统肿瘤中极其罕见的亚型，占所有颅内神经鞘瘤的比例不足1%。为更明确其罕见程度，颅内神经鞘瘤本身仅占所有原发性脑肿瘤的6-8%，这使得脑内变异型尤为罕见。自1966年首例病例报道以来，文献中仅见少数脑内神经鞘瘤病例，好发于儿童和青年，且不伴有通常与神经纤维瘤病相关的皮肤标志。这些肿瘤多为单发、生长缓慢，起源于脑实质内，但中枢神经系统中缺乏施万细胞，这一发现对其发病机制提出了疑问。
从诊断角度看，脑内神经鞘瘤因其非特异性影像学特征而构成重大挑战。在磁共振成像上，它们常表现为不均匀对比增强、囊性变、钙化及病灶周围血管源性水肿，这些特征与高级别胶质瘤、转移性病变或多形性黄色星形细胞瘤非常相似。由于缺乏特征性影像学表现，术前确诊困难，多数病例最初被怀疑为恶性轴内肿瘤。
在组织病理学方面，这些肿瘤通常表现为良性特征，包括Antoni A和Antoni B结构、低有丝分裂活性、S100蛋白和SOX10弥漫性免疫阳性，Ki-67增殖指数低。全切除仍为首选治疗方法，通常可治愈，长期预后良好且复发率低。鉴于其惰性行为，准确识别这些病变对于避免过度治疗和确保恰当的手术规划至关重要。
2. 方法
本系统综述依据系统综述和荟萃分析首选报告项目指南进行。研究方案已在PROSPERO数据库前瞻性注册。文献通过PubMed和Scopus进行电子检索。
2.1 纳入标准与研究选择
本系统综述纳入满足预设纳入标准的研究。研究人群为经影像学和组织病理学确诊的轴内脑神经鞘瘤患者，不限年龄和性别。排除涉及非人类受试者或报道轴外神经鞘瘤的研究。综述聚焦于轴内神经鞘瘤的诊断、手术及预后方面。符合条件的研究需至少报道以下两项：临床表现、影像学发现、病理特征、管理策略或患者预后。纳入研究必须为原创性人类研究文章，无语言限制。可接受的研究设计包括病例报告、病例系列、观察性研究和回顾性队列研究。排除缺乏原始患者数据的综述文章、会议摘要、社论和信件。排除报道符合当前WHO恶性外周神经鞘膜瘤诊断标准的脑内肿瘤的研究。
在多个数据库进行了全面文献检索，无地域或人口统计学限制。去除重复后，两位评审员独立筛选标题和摘要，随后进行全文评估以确定是否符合标准。分歧通过讨论或必要时咨询第三位评审员解决。
2.2 检索策略与关键词
为识别报道轴内脑神经鞘瘤的相关研究，使用PubMed和Scopus进行了系统检索。采用关键词组合以确保全面获取文献。检索策略为：（Schwannoma）AND（intracerebral OR intra-axial OR intra axial OR parenchymal OR intraparenchymal）。检索未设置日期、语言或地域限制，以最大化纳入范围。
2.3 数据提取
两位作者独立提取每项纳入研究的相关数据，并将信息整理到标准化提取表和共享在线电子表格中。对每例病例收集以下数据：第一作者、研究设计、发表年份、患者数量、年龄、性别、临床表现、肿瘤位置、影像学发现、手术细节、组织病理学结果和患者预后。
2.4 统计分析
采用描述性统计总结患者人口学资料、肿瘤特征、临床表现和手术预后。分类变量以频率和百分比表示。根据预期单元格计数，采用卡方检验或Fisher精确检验评估分类变量之间的关联。当样本量较小不满足卡方检验假设时应用Fisher精确检验。亚组分析中，计算比值比及相应的95%置信区间以估计临床变量（年龄组、性别、肿瘤位置、额叶与非额叶肿瘤）与癫痫发作表现之间，以及切除程度与手术预后之间的关联强度。双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性。
3. 结果
3.1 文献检索结果
检索共获得400篇引文，其中PubMed 327篇，Scopus 73篇。去除74篇重复后，剩余326篇进行筛选。标题和摘要筛选后排除217篇，留下109篇进行全文审查。其中78篇符合纳入标准，手动检索额外确定2篇符合条件的文献，最终共纳入80项研究。
3.2 研究特征
共纳入79项研究中的111例患者进行患者层面分析。平均年龄28岁，年龄范围1-78岁，中位年龄23岁。当将Schmid等人的汇总系列（20例患者；中位年龄16.5岁）加入年龄和性别的描述性报告时，汇总描述队列共包括80项研究中的131例患者。分析队列包括47例女性（42.3%）和64例男性（57.7%）；在完整描述队列（n=131）中，有55例女性（42.0%）和76例男性（58.0%），表明一致的轻微男性优势。
脑内神经鞘瘤患者中最常报告的临床表现包括癫痫发作、头痛和局灶性神经功能缺损。在有临床数据的105例有症状患者中，癫痫发作是最常见的首发症状（40.0%），范围从局灶性运动发作到全面性强直-阵挛发作，包括数例长期或药物难治性癫痫。头痛见于40.9%的患者，常呈进行性，并常伴有呕吐或视乳头水肿。局灶性神经功能缺损占28.2%，包括偏瘫、面神经无力、感觉障碍、颅神经麻痹和构音障碍。步态障碍和共济失调见于18.2%的患者，尤其是累及后颅窝或脑干的肿瘤。视觉障碍和视乳头水肿见于28.2%，反映占位效应或颅内压升高，恶心呕吐见于11.8%的病例。此外，6例患者（5.4%）无症状，病变在因无关主诉或轻微外伤进行影像学检查时偶然发现。症状发作从突发（如癫痫发作）到数月或数年内逐渐进展不等，数例儿科病例以早发癫痫发作或巨头畸形为首发表现。
在111例报告的肿瘤位置中，89例（80.2%）位于幕上，22例（19.8%）位于幕下。额叶是最常见部位（37/111，33.3%），其次是颞叶（12.7%）。顶叶肿瘤占10.0%，顶枕叶病变占6.4%。累及脑室系统的肿瘤（包括侧脑室和第四脑室病变）占9.1%，脑干肿瘤（包括脑桥、延髓、中脑和桥延交界处）占8.2%。较少见部位包括枕叶（5.5%）、小脑（3.6%）以及罕见位置如松果体和天幕区（各占0.9%）。
MRI是主要诊断工具，用于超过90%的病例。最一致的特征为不均匀对比增强（85%）、实性-囊性形态（80%）和瘤周血管源性水肿（78%）。占位效应（包括脑室受压或中线移位）见于约55%的病例。T1加权MRI上，72%的病变呈低信号至等信号。T2加权序列显示82%呈高信号，60%因囊性变性、坏死、出血或钙化而呈混合信号。钆增强在75%中呈强且不均匀强化，30%呈环状强化，20%呈延迟强化。囊性成分见于70%，壁结节见于25%，分隔见于20%，中心坏死见于35%。脑积水见于28%，尤其在后颅窝或第四脑室肿瘤中。CT常见不均匀密度病变（65%），钙化见于35%。高密度或高衰减肿块见于30%，而等密度或低密度病变见于40%。骨重塑、变薄或骨缝分离见于10%。
后颅窝和脑干病变在40%中呈囊-壁结节构型，35%伴有梗阻性脑积水。幕上病变在75%中主要表现为实性-囊性轴内肿块，80%伴有显著水肿。20%的病例因明显硬脑膜附着而类似脑膜瘤，高达30%因强化和灌注特征类似高级别胶质瘤或转移性疾病。
遗传学评估仅在少数病例中报告，绝大多数未进行分子检测或未报告遗传学发现。在经遗传学评估的肿瘤中，Ishigami等人报告无致病性体细胞或胚系变异，包括NF2、SMARCB1、LZTR1或22q染色体缺失。Nguyen等人发现CHD7::VGLL3融合伴胚系TSC2变异，而Schmid等人的近期多中心系列在17例测序肿瘤中有16例显示复发性VGLL改变，主要为CHD7::VGLL3和EWSR1::VGLL1融合，且无复发性NF2或MAPK通路突变。
预后分析显示，绝大多数患者（89%）术后恢复良好或优秀。这些积极结果常包括恢复至基线神经功能、有效控制癫痫发作以及随访影像学未见复发。虽有些病例报告轻微并发症如短暂性术后偏瘫或头痛，但这些通常经适当医疗干预后缓解。值得注意的是，仅报告一例死亡。
3.3 亚组分析
3.3.1 肿瘤位置与癫痫发作表现
肿瘤位置与癫痫发作表现之间存在显著关联。幕上肿瘤患者中，89例中42例（47.2%）出现癫痫发作，而幕下肿瘤患者无癫痫发作（0/22，0%）。全部22例幕下病例（100%）无癫痫发作。Fisher精确检验显示肿瘤位置与癫痫发作之间存在统计学显著关联（p<0.001）。
3.3.2 年龄组与癫痫发作表现
儿科患者（<18岁）较成人更常出现癫痫发作。具体而言，35例儿科患者中18例（51.4%）出现癫痫发作，而76例成人中24例（31.6%）出现癫痫发作。计算比值比为2.29（95% CI: 1.01–5.21），提示患者中癫痫发作可能性更高。然而，该差异未达统计学显著性（p=0.055）。
3.3.3 按年龄组划分的肿瘤位置
肿瘤位置分布在儿科和成人患者间存在差异。幕上肿瘤在儿科患者中更常见（32/35，91.4%），而成人中为57/76（75.0%）。相反，幕下肿瘤在成人中更常见（25.0%），儿科患者为8.6%。然而，该差异未达统计学显著性（p=0.071）。
3.3.4 性别与癫痫发作表现
未发现性别与癫痫发作表现之间存在显著关联。64例男性患者中26例（40.6%）和47例女性患者中16例（34.0%）出现癫痫发作。比值比为1.33（95% CI: 0.61–2.90），差异无统计学显著性（p=0.55）。
3.3.5 额叶与非额叶肿瘤与癫痫风险
额叶肿瘤患者较其他部位肿瘤更常报告癫痫发作。具体而言，37例额叶肿瘤中17例（45.9%）出现癫痫发作，而其他部位74例肿瘤中25例（33.8%）出现癫痫发作。尽管比值比为1.67（95% CI: 0.74–3.73），差异未达统计学显著性（p=0.22）。
3.3.6 按切除程度划分的手术预后
切除程度与临床预后显著相关。全切除在85例患者中75例（88.2%）获得良好结局，而行次全切除的17例患者中10例（58.8%）获得良好结局。全切除获得良好预后的比值比为5.25（95% CI: 1.63–16.90）。该关联具有统计学显著性（p=0.004）。
3.3.7 GFAP免疫组织化学的诊断报告亚组
为评估不完整的免疫组织化学记录是否可能偏倚汇总结果，按是否明确报告GFAP免疫组织化学（报告组n=46，未报告组n=65）对病例进行分层。两组在年龄（中位21岁对24岁）、性别、幕上/幕下分布、癫痫发作表现和良好神经功能预后方面具有可比性，上述任何变量均无统计学显著差异（所有p>0.5）。唯一显著的关联是与MRI报告（p<0.001）——报告GFAP的病例也更可能报告MRI，反映整体记录的完整性，而非临床或诊断差异。
3.3.8 影像学可用性与MRI报告
为评估MRI数据缺失是否可能影响结局，按是否报告MRI（报告组n=68，未报告组n=43）对病例进行分层。两组在年龄（中位21岁对24岁）、性别、肿瘤位置、癫痫发作表现或良好神经功能预后方面无显著差异（所有p≥0.6）。与GFAP分析相同，唯一显著关联是与GFAP报告（p<0.001），再次表明影像学与免疫组织化学记录随整体报告完整性而变化，而非随患者特征变化。
3.3.9 WHO 2021标准充分支持与未充分支持
所应用的WHO病理标准：当提取的病理学记录显示特征性形态（双相Antoni A/B结构、Verocay小体或核栅栏状排列）并伴有谱系确认性免疫组织化学（S-100和/或SOX10阳性；EMA阴性为支持性证据）时，认为神经鞘瘤诊断得到充分支持。仅具备一项支柱、有典型形态但无S-100/SOX10、或S-100/SOX10阳性但未描述特征性结构的病例，被评为部分支持。将具有充分支持病理学证据的病例（n=80）与所有其他病例（n=31）进行比较。任何人口统计学、解剖学、临床或预后变量在两组之间均无显著差异（所有p均高于0.19）。
4. 讨论
轴内脑神经鞘瘤是极其罕见的中枢神经系统肿瘤，其低发生率加上非特异性影像学特征给诊断和管理带来了重大挑战。据研究人员所知，这是首次对文献进行系统综述，以综合关于这些罕见病变的临床、影像学和病理学特征以及管理策略和预后的现有知识。结果证实了此类神经鞘瘤的罕见性，强调了诊断挑战，并突出了全切除相关的良好预后。
颅内神经鞘瘤占所有原发性脑肿瘤的一小部分（6–8%），而轴内变异型占这些肿瘤的比例不足1%。鉴于中枢神经系统实质内缺乏施万细胞（推测为这些肿瘤的起源），这种极端罕见性尤为重要。轴内神经鞘瘤的确切发病机制仍不明确，已提出多种理论。一种假说认为其起源于与穿透脑实质的血管周围神经丛相关的施万细胞。另一种理论认为这些肿瘤源于发育过程中迁移入脑的异常施万细胞，或源于具有施万分化能力的多能间充质细胞。
遗传和分子评估近来已成为理解这些肿瘤的重要方面。虽然历史上被视为纯粹的组织形态学实体，但近期高通量分子研究表明脑内神经鞘瘤可能含有复发性遗传改变，尤其涉及VGLL家族基因融合。在Schmid等人的一项全面分子研究中，这些肿瘤被证明形成独特的表观遗传和DNA甲基化簇，其特征为复发性CHD7::VGLL3和EWSR1::VGLL1融合，以及符合施万细胞谱系的转录特征。这些发现可能支持轴内神经鞘瘤代表一个生物学上比以往认知更为明确的实体的概念。
轴内神经鞘瘤的临床表现通常是非特异性的，主要取决于肿瘤的位置和大小，导致显著的诊断挑战。本系统综述涵盖78项研究中的110例患者，显示癫痫发作（58%）、头痛（53.1%）和局灶性神经功能缺损（39.5%）是最常见的首发症状。其他报告的症状包括视觉障碍、视乳头水肿、恶心、呕吐和认知改变。小部分病例（5.8%）无症状，病变偶然发现。这与先前强调多变临床表现且常类似更常见的轴内病变的报告一致。
癫痫发作的出现似乎受肿瘤位置强烈影响，尤其是当皮质结构受累时。既往研究显示幕上肿瘤更常与癫痫发作相关，而因后颅窝缺乏致癫痫性皮质组织，幕下病变中癫痫发作不常见。与这些观察一致，亚组分析显示肿瘤位置与癫痫发作表现之间存在显著关联，幕上肿瘤中47.7%出现癫痫发作，而幕下病变无癫痫发作（p<0.001）。这些发现支持皮质受累可能在肿瘤相关癫痫发生中起关键作用的假说。
影像学上，轴内神经鞘瘤缺乏特征性表现，使术前诊断困难。MRI是主要诊断方式，常显示不均匀对比增强、囊性成分和水肿。这些特征可非常类似高级别胶质瘤、转移性病变或多形性黄色星形细胞瘤，常导致误诊。对于呈囊-壁结节构型的后颅窝和脑室内病变，血管母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤和转移瘤是最相关的鉴别诊断。钙化和骨重塑（尤其在外周肿瘤中）也可在CT上观察到。
组织病理学检查仍是轴内神经鞘瘤明确诊断的金标准。这些肿瘤通常表现良性特征，包括Antoni A和Antoni B结构、低有丝分裂活性、S100蛋白和SOX10弥漫性免疫阳性，Ki-67增殖指数低。
手术切除程度是神经鞘瘤术后预后的重要决定因素。多项神经外科研究已证明，与次全切除相比，全切除与改善的长期肿瘤控制和更好的临床预后相关，次全切除具有较高的复发和残余肿瘤进展风险。与这些观察一致，亚组分析显示切除程度与临床预后之间存在显著关联。接受全切除的患者在88.2%的病例中获得良好结局，而次全切除组为58.8%，完全肿瘤切除后良好恢复的可能性显著更高（OR=5.25，95% CI: 1.63–16.90，p=0.004）。这些发现进一步支持完全手术切除作为轴内神经鞘瘤最优管理策略的作用（只要可安全实现）。轻微并发症如短暂性术后偏瘫或头痛有报道，但通常经适当医疗干预后缓解。值得注意的是，本系统综述中仅报告一例死亡。这一良好预后强调了准确诊断以避免过度治疗和确保恰当手术规划的重要性，因为这些良性病变可通过手术干预完全治愈。
尽管本系统综述具有全面性，但仍有若干局限性需要考量。轴内神经鞘瘤的罕见性意味着大多数现有文献由病例报告和小型病例系列组成，这固有地带有较高的发表偏倚风险和有限的普适性。特别是，不寻常的、诊断上有轰动效应的或成功治疗的病例更可能被发表，而非典型表现、并发症或预后不良的病例则可能被低报。因此，常规的发表偏倚评估方法（如漏斗图不对称性和Egger检验）无法应用，因为个体病例报告不能提供可比较的效应估计或精确度测量，阻止了对偏倚的正式量化。此外，不同研究在临床、影像学和病理学细节报告上的差异对数据综合和全面定量分析构成了挑战。
5. 结论
总之，轴内脑神经鞘瘤虽然罕见，但代表了轴内脑病变的重要鉴别诊断。其非特异性的临床和影像学特征常导致误诊，强调临床医生提高认识的重要性。组织病理学检查对明确诊断仍然至关重要，全切除可提供极佳预后，具有高神经功能恢复率和低复发率。本系统综述有助于增加对这一罕见实体的知识积累，并强化了准确诊断和恰当手术管理的重要性。然而，应强调现有证据主要来自病例报告和小型病例系列，这固有地限制了结论的强度，需要谨慎解读研究结果。
补充材料
以下支持信息可在指定网址下载：表S1：PRISMA 2020清单；表S2：所报告病例的完整数据集。
