《Asia-Pacific Journal of Ophthalmology》：Effect of 0.01%, 0.02% and 0.04% Atropine eyedrops vs Placebo on myopia incidence in pre-myopic children: A randomized clinical trial
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目的：探讨0.01%、0.02%和0.04%阿托品滴眼液在预防近视前期儿童近视发生中的剂量-反应关系及个体疗效。
设计：一项为期12个月的随机、安慰剂对照、双盲临床试验，于上海多所小学开展（2023年3月–2024年12月）。
方法：纳入年龄6–10
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目的：探讨0.01%、0.02%和0.04%阿托品滴眼液在预防近视前期儿童近视发生中的剂量-反应关系及个体疗效。
设计：一项为期12个月的随机、安慰剂对照、双盲临床试验，于上海多所小学开展（2023年3月–2024年12月）。
方法：纳入年龄6–10岁、睫状肌麻痹后等效球镜屈光度（spherical equivalent refraction, SER）为?0.50 D至+0.75 D的儿童，按1:1:1:1比例随机分配至安慰剂组或0.01%、0.02%、0.04%阿托品组，每日一次用药。主要结局指标为12个月累积近视发生率（较差眼SER ≤ ?0.50 D）；次要结局指标为较差眼SER及眼轴长度（axial length, AL）的变化。排除患有眼部或全身性疾病、既往使用角膜塑形镜或其他近视控制干预措施的儿童。
结果：在428名随机化儿童中，395名（92.3%）纳入最终主要分析。对照组、0.01%、0.02%和0.04%组的累积近视发生率分别为39.0%、29.4%、26.9%和25.8%（P趋势 = 0.044）。SER变化呈显著剂量-反应关系（P趋势 < 0.001），而眼轴长度未见显著剂量-反应关系（P趋势 = 0.418）。与对照组相比，0.04%阿托品组的SER平均变化显著更低（P < 0.001）。亚组分析显示，在8–10岁儿童中疗效更为显著，所有浓度均显著降低近视发生率和SER进展。各组间不良事件发生率无显著差异。
结论：低浓度阿托品在降低近视前期儿童累积近视发生率和减缓屈光进展方面呈现剂量-反应关系，但在眼轴长度方面未见此类关系。该初步证据提示其具有早期近视预防的潜力，但在推荐最佳临床浓度之前，仍需更大规模、更长期的试验加以验证。
论文解读文章
一、研究背景与问题
近视是最常见的屈光不正。据预测，到2050年全球约49.8%的人口将罹患近视。在中国，2022年儿童青少年近视患病率已达51.9%，其中小学生为36.7%、初中生为71.4%、高中生为81.2%。该人群呈现发病年龄更早、近视屈光度更严重的特征。若不加以有效干预，病理性近视将不可逆地损害视觉健康，影响儿童青少年的学业发展、生活质量和未来职业前景。
近视预防在近视前期阶段最为有效。根据国际近视研究所（IMI）和国家卫生健康委员会指南，近视前期——定义为等效球镜屈光度（SER）在?0.50 D至+0.75 D之间——是高风险时期，为阻断近视发生提供了最佳干预窗口。既往队列研究强调，远视储备低的近视前期儿童是需要优先干预的高危人群。
既往研究已证实阿托品在控制近视方面的疗效，且是唯一有循证医学支持用于近视管理的药物干预措施。然而，高浓度阿托品（1%）伴随诸多不良反应，促使研究焦点转向低浓度制剂。美国及亚洲地区采用较低浓度（0.01%至0.05%）延缓近视进展的研究均报告了良好的临床结局，同时证实不良反应呈浓度依赖性，较低浓度引发的不良反应更少。近期一项发表于JAMA的研究显示，连续2年夜间使用0.05%阿托品可显著降低近视发生率和快速进展，而0.01%阿托品无显著效果。然而，一项印度研究报道0.01%阿托品使用1年后屈光进展衰减59.2%，0.025%阿托品使累积近视发生率降低61.1%。迄今为止，关于0.01%、0.02%和0.04%低浓度阿托品预防近视前期儿童近视发生的剂量-反应效应研究有限，且对0.01%阿托品有效性的共识仍未达成。
基于上述背景，本研究旨在评估0.01%、0.02%和0.04%低浓度阿托品对近视前期儿童近视发生累积发生率及进展速度的剂量-反应效应，为儿童近视预防的临床策略提供科学证据。
二、研究设计与方法
本研究为一项为期12个月、四组、双盲、以学校为基础的随机临床试验。研究于2023年3月1日至2023年10月28日期间共纳入453名儿童，在基线、6个月和12个月随访时进行评估，试验于2024年12月27日完成。研究经上海市第一人民医院伦理委员会批准，遵循《赫尔辛基宣言》原则，获得参与者法定代表人的书面知情同意，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT05939882）。
研究人员纳入年龄6至10岁、睫状肌麻痹后SER在?0.50 D至+0.75 D之间、散光≤1.50 D、最佳矫正远视力≥1.0且至少一位父母SER≤?3.00 D的近视前期儿童。排除标准包括眼部疾病（如白内障、先天性视网膜疾病、弱视或斜视）、既往使用阿托品或哌仑西平进行近视管理、目前使用角膜塑形镜或其他近视控制干预措施、已知对阿托品过敏，或存在全身性疾病或发育异常。
研究人员采用中央随机化系统（CRS）通过交互式网络应答系统（IWRS）进行随机化和药物分配，以年级为分层因素，按1:1:1:1比例分配至0.04%阿托品组、0.02%阿托品组、0.01%阿托品组和对照组。为确保严格盲法，研究者和参与者均不知晓实际分组。干预措施包括0.04%、0.02%和0.01%硫酸阿托品（每单位剂量含0.5 mL无防腐剂溶液），对照组接受人工泪液安慰剂。所有参与者每晚每眼滴入一滴指定药液，持续1年。
主要结局指标为1年内近视累积发生率（较差眼SER≤?0.50 D）；次要结局指标为较差眼SER和眼轴长度（AL）的变化。检查流程包括：散瞳前进行视力检查（采用标准对数视力E字表在5米处测量）和眼生物测量（使用IOLMaster 700，蔡司）；随后实施睫状肌麻痹方案，包括0.5%盐酸丙美卡因局部麻醉、1%环戊通滴眼液和0.5%托吡卡胺多次滴注，完全睫状肌麻痹定义为瞳孔直径≥6 mm且光反射消失。确认完全睫状肌麻痹后进行自动验光以获得SER，并测量瞳孔大小、泪河高度和结膜充血分级。对于无法参加最终体检的参与者，研究人员从上海市学生近视筛查系统检索缺失随访数据以确保数据完整性。
主要疗效分析在改良意向性治疗（mITT）人群中进行，敏感性分析采用符合方案（PP）人群。统计分析使用R软件（4.1.2版本），采用广义线性混合效应模型（GLMMs）和稳健线性混合效应模型（LMMs）评估累积近视发生率和SER及AL变化，以学校和年级为随机效应，估计近视发生风险比（RR）和SER及AL变化的平均差（MD）。剂量-反应关系通过将阿托品浓度作为连续或有序变量检验线性趋势。预设亚组分析按性别（男vs女）、年龄（6–8岁vs 8–10岁）、基线SER（?0.50至0.00 D vs >0.00至0.75 D）分层。
三、研究结果
3.1 参与者基线特征
共有428名儿童纳入分析。12个月时，0.04%阿托品组89/105名（84.76%）、0.02%阿托品组104/111名（93.7%）、0.01%阿托品组102/106名（96.23%）、对照组100/106名（94.3%）完成随访。最终395名儿童纳入mITT人群。四组平均年龄为7.5±0.9岁，平均眼轴长度在23.0至23.1 mm之间，双眼AL和SER差异极小。
3.2 12个月累积近视发生率
0.04%、0.02%、0.01%阿托品组和对照组的12个月累积近视发生率分别为25.8%（23/89）、26.9%（28/104）、29.4%（30/102）和39.0%（39/100）。观察到显著剂量-反应关系，随着阿托品浓度增加，近视发生风险呈线性下降趋势（P趋势 < 0.05）。混合效应模型显示，按学校和年级分层后，与对照组相比，0.01%组近视发生RR为0.65（95% CI: 0.36–1.17, P = 0.152），0.02%组为0.58（95% CI: 0.32–1.04, P = 0.068），0.04%组为0.55（95% CI: 0.29–1.02, P = 0.056）。0.04%阿托品组在整个研究期间基本维持最低发生率。
3.3 等效球镜屈光度和眼轴长度变化
12个月时，对照组SER平均变化为?0.46（0.45）D，0.01%组为?0.36（0.48）D，0.02%组为?0.31（0.53）D，0.04%组为?0.17（0.39）D。SER进展呈显著剂量-反应关系（P
趋势 < 0.001），较高浓度与较低近视风险相关。与对照组相比，0.04%阿托品组SER平均变化显著更低（MD: 0.27 D, 95% CI: 0.12–0.42 D, P < 0.001）。随着阿托品浓度增加，12个月SER变化
眼轴长度方面，对照组12个月平均变化为0.29（0.29）mm，0.01%组为0.27（0.46）mm，0.02%组为0.27（0.38）mm，0.04%组为0.23（0.33）mm。AL变化未见显著剂量-反应关系（P趋势 = 0.418）。尽管差异未达统计学显著，但AL变化的MD在各干预组6个月和12个月时均为负值，提示所有干预组眼轴伸长有减少的数值趋势，0.04%组最为明显。
3.4 近视漂移
12个月近视漂移率对照组为43.8%（35/80），0.01%组为31.2%（25/80），0.02%组为27.5%（22/80），0.04%组为21.5%（14/65）。与对照组相比，仅0.04%阿托品组（RR: 0.35, 95% CI: 0.16–0.77, P = 0.009）和0.02%阿托品组（RR: 0.45, 95% CI: 0.23–0.91, P = 0.026）观察到显著降低，0.01%浓度组差异无统计学意义。
3.5 敏感性分析
采用PP数据库（N=305）进行混合效应模型分析，不同浓度阿托品与近视发生之间的剂量-反应关系未达统计学显著（P = 0.051），但0.04%阿托品组对近视发生表现出保护效应（OR = 0.47, 95% CI: 0.23–0.99）。性别校正模型结果总体相似，0.04%阿托品组与对照组近视发生率差异变为显著（P = 0.043），近视发生（P = 0.041）和SER变化（P趋势 < 0.001）的剂量-反应趋势保持显著，AL变化趋势仍不显著。
3.6 亚组分析
亚组分析显示，在8–10岁年龄组中预防效果更为显著，所有三种阿托品浓度均显著降低近视发生风险（0.01% RR: 0.42, 95% CI: 0.18–0.94；0.02% RR: 0.22, 95% CI: 0.09–0.54；0.04% RR: 0.38, 95% CI: 0.16–0.92）。此外，男孩中0.02%阿托品组近视发生风险显著降低（RR: 0.34, 95% CI: 0.14–0.81）。SER进展方面，8–10岁年龄组治疗效果同样最为稳健，所有浓度均显示较低近视发生风险（0.01% MD: 0.24 D；0.02% MD: 0.36 D；0.04% MD: 0.45 D）。0.04%阿托品浓度在多个分层中显示稳定疗效，在男孩（MD: 0.21 D）、女孩（MD: 0.26 D）以及基线SER在(0, 0.75] D（MD: 0.22 D）和[?0.50, 0] D（MD: 0.27 D）的儿童中均达显著。年龄与阿托品浓度的交互作用在近视发生（P交互 = 0.028）和SER变化（P交互 = 0.031）方面均有统计学意义。
3.7 安全性
12个月随访时，四组在明光瞳孔大小、暗适应瞳孔大小和泪河高度方面均无统计学显著差异（P > 0.05）。不良事件发生率组间亦无显著差异（P > 0.05）。畏光是最常见不良事件，0.04%组报告5名（5.43%），0.02%组1名（0.94%），0.01%组3名（2.88%），对照组8名（7.92%）。
四、讨论与结论总结
讨论部分：本研究首次提供了低剂量阿托品（0.01%、0.02%和0.04%）在累积近视发生率和SER进展方面结局特异性剂量-反应关系的证据，填补了0.02%和0.04%中间浓度的知识空白，将预防范式从治疗已确诊近视推进至早期预防。与安慰剂相比，0.01%、0.02%和0.04%阿托品分别将近视发生相对风险降低35%、42%和45%。剂量-反应模式呈结局特异性，SER进展趋势显著（P < 0.001）而AL伸长不显著（P = 0.418），这可能反映统计功效有限和12个月随访时长不足。0.04%阿托品达到接近0.05%报告的疗效，但畏光发生率明显低于LAMP2试验中0.05%的报告值（5.43% vs 12.9%），提示较高浓度并不必然带来更优的风险-获益比。0.02%组保留率最高（93.7%），提示较低浓度可能促进更好的真实世界依从性。预防反应存在显著个体间差异，8–10岁儿童获益最为显著，该年龄段代表近视发生的高峰窗口。0.04%阿托品在性别和基线SER各分层中均显示一致疗效。亚组发现应视为探索性结果，可产生可检验的假设：基线年龄可能有助于未来浓度选择的研究。
结论翻译：在这项为期12个月的试验中，低浓度阿托品在降低累积近视发生率和减缓屈光进展方面表现出剂量-反应关系，但在眼轴长度方面未观察到相应的剂量-反应关系。这些发现提供了初步证据，表明低浓度阿托品可能有助于早期近视预防，但在推荐最佳临床浓度之前，仍需更大规模、更长期的标准化睫状肌麻痹屈光检查试验加以证实。
