综述：肾单位储备的基因组调控机制及其临床转化应用

《Genes》：Genomic and Developmental Determinants of Nephron Endowment in Paediatric Kidney Disease: Mechanisms, Diagnosis and Therapeutic Perspectives

　　肾单位储备在妊娠第34至36周基本确定，健康个体间的差异可超过十倍，且在活体患者中无法直接测量。先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）、早产及宫内生长受限均通过低肾单位储备这一共同途径，导致儿童期高血压和慢性肾脏病的发生。本综述将肾发生微环境的基因组调控机制与其临床转化应用相结合。我们总结了胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）-RET、WNT/β-连环蛋白、BMP、NOTCH及Hippo信号通路以及包括SIX2、PAX2、WT1、SALL1、HNF1B和GATA3在内的转录因子如何调控祖细胞寿命，其中肾单位数量对剂量减少的反应方向取决于网络中哪个节点受到扰动。肾单位储备减少的基因组架构涵盖单基因变异和拷贝数变异、寡基因负荷、常见变异及不完全外显率，外显子组和全基因组测序各自仍留下部分未被解读的区域；细胞机制则汇聚于祖细胞的过早耗竭。随后，我们讨论了围产期决定因素、哪些人应接受检测、如何监测以及如何保护剩余的肾单位。最后，我们比较了单细胞、空间组学、染色质、类器官及免疫组织化学平台，评估了包括细胞外囊泡、微小RNA、表皮生长因子和尿调蛋白在内的尿液生物标志物，并界定了基因组信息指导的儿童风险分层优先级。