孟德尔随机化研究揭示主要降脂药物靶点对循环脂肪酸谱的影响

《Genes》：Effects of Major Lipid-Lowering Drug Targets on Circulating Fatty Acids: A Mendelian Randomization Study

　　

摘要

背景：主要降脂治疗对循环脂肪酸谱的影响尚未得到充分表征。我们采用孟德尔随机化（MR）方法，研究已证实可降低心血管病（CVD）风险的主要降脂药物靶点对循环脂肪酸的影响。方法：我们进行了药物靶点MR分析，评估以基因代理他汀类药物（HMGCR）、PCSK9抑制剂和依折麦布（NPC1L1）对循环脂肪酸的影响。每个药物靶点通过位于各自基因内或附近的与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）相关的遗传变异进行代理。脂肪酸的汇总关联数据来自目前规模最大的全基因组关联研究，涵盖7,816至115,006名欧洲血统个体。每个药物靶点使用一个具有功能相关的遗传变异进行代理，因此采用Wald比值获得因果估计值。结果：基因代理的HMGCR、PCSK9和NPC1L1抑制均降低了LDL-c，与预期的药物效应一致。三种药物靶点最明确且一致地减少了多不饱和脂肪酸、ω-6脂肪酸和亚油酸（LA）（例如，他汀类对LA的影响：?0.69，95%置信区间：?0.80至?0.58）。相比之下，这些基因代理的降脂治疗对总ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸或花生四烯酸的影响甚微。结论：基因代理的、对心血管具有保护作用的降脂治疗与循环亚油酸水平降低相关。该关联的生物学意义及其与膳食摄入和心血管获益之间的关系仍有待明确。