《Brain Sciences》：Perioperative Albumin Administration and Mortality After Craniotomy: A Nationwide Cohort Study
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背景/目的：白蛋白（albumin）常用于颅骨切开术（craniotomy）中以支持血管内容量并限制脑水肿，但创伤性脑损伤（traumatic brain injury）中的随机数据提示其可能有害。白蛋白与颅骨切开术后生存率的关联尚不清楚。方法：利用韩国国民健
背景/目的：白蛋白（albumin）常用于颅骨切开术（craniotomy）中以支持血管内容量并限制脑水肿，但创伤性脑损伤（traumatic brain injury）中的随机数据提示其可能有害。白蛋白与颅骨切开术后生存率的关联尚不清楚。方法：利用韩国国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）的索赔数据，研究人员识别了2022–2023年间接受颅骨切开术的成年患者。暴露定义为手术当日白蛋白处方，主要终点为30天死亡率。研究人员采用带有医院固定效应（hospital fixed effects）的倾向评分重叠加权（propensity score overlap weighting）。结果：在25,097例患者中，3168例（12.6%）接受了白蛋白。在重叠加权队列中，白蛋白与更高的30天死亡率（6.6% vs. 3.8%；比值比[odds ratio, OR] 1.81，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.44–2.29；绝对差异2.9个百分点，95% CI 0.9–4.8）和院内死亡率（in-hospital mortality）（OR 1.96，95% CI 1.53–2.52）相关。这种关联在颅内肿瘤（intracranial neoplasm）、脑血管疾病（cerebrovascular disease）和创伤性脑损伤中均被观察到。白蛋白剂量与死亡率无关（每10 g的OR为0.99，95% CI 0.96–1.01）。结论：围术期白蛋白与颅骨切开术后较高的死亡率相关，但无剂量反应关系。无法区分残余混杂因素（residual confounding by indication）与直接不良效应。这些发现不应改变临床实践或被引证为白蛋白有害的证据，但它们不支持常规使用白蛋白。
研究背景与问题
白蛋白（albumin）在神经麻醉（neuroanaesthesia）中被广泛使用，既作为容量扩充剂（volume expander），也用于维持胶体渗透压（colloid oncotic pressure），以期限制脑水肿（cerebral oedema）。这一做法受到观察性数据的强化，这些数据显示低血清白蛋白或下降的白蛋白水平与颅骨切开术（craniotomy）后更差的结果相关。然而，外源性白蛋白在受损大脑中的安全性仍不确定。SAFE-TBI分析显示，在创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）患者中，使用白蛋白复苏相比盐水与更高的死亡率相关，后续分析将此归因于颅内压（intracranial pressure）升高，可能是由于白蛋白穿过破坏的血脑屏障（blood–brain barrier）渗漏所致。该证据涉及重症监护室（ICU）中的液体复苏，尚未延伸至手术室。大多数颅骨切开术是针对肿瘤或脑血管疾病而非创伤进行的，但这些患者也存在血脑屏障功能破坏，并暴露于手术牵拉和水肿，因此相同机制可能适用。围颅骨切开术期间给予白蛋白是否影响生存率尚未在大规模队列中得到检验，且不同医院间白蛋白使用差异很大，这本身使观察性比较变得复杂。因此，研究人员旨在利用全国性队列，检验颅骨切开术当日白蛋白给药与30天死亡率和院内死亡率之间的关联。
研究方法
这是一项回顾性队列研究，使用韩国国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）持有的全国性行政索赔数据。研究对象为2022年1月1日至2023年12月31日期间在全身麻醉下接受颅骨切开术的成年人（≥18岁），共25,097例患者来自170家医院。暴露定义为手术当日开具人白蛋白溶液（5%或20%）的处方。主要终点为术后30天内全因死亡率，次要终点为院内死亡率。协变量包括人口统计学和社会经济变量、术前12个月内的合并症（使用查尔森合并症指数[Charlson Comorbidity Index]及其17个构成条件）、手术复杂性（总相对价值单位[total relative value unit, TRVU]）、急诊手术状态、麻醉和手术当天变量（红细胞输注单位、血管加压药使用、麻醉持续时间、麻醉药物和液体治疗体积）。主要分析方法为倾向评分重叠权重（propensity score overlap weighting），结合医院固定效应（hospital fixed effects），以控制混杂因素和医院间变异。此外，还进行了多变量逻辑回归（multivariable logistic regression）敏感性分析、剂量反应分析和按手术适应证的亚组分析。
研究结果
研究人群：在25,097例颅骨切开术成人患者中，3168例（12.6%）接受了白蛋白。接受白蛋白的患者年龄更大（平均62.7岁 vs. 60.0岁），更多进行急诊手术（8.8% vs. 2.3%），ASA分级≥3的比例更高（15.1% vs. 3.0%），更多因TBI手术（9.4% vs. 3.4%），接受更多红细胞输注（平均2.8单位 vs. 0.5单位），麻醉时间更长（6.7小时 vs. 5.0小时），并接受更大体积的盐类晶体液和羟乙基淀粉。粗30天死亡率在白蛋白组为8.7%，未用白蛋白组为1.8%；院内死亡率分别为8.5%和1.4%。排除53家从未或始终使用白蛋白医院的1191例患者后，23,906例患者纳入主要分析。
主要分析：在重叠加权队列中，接受白蛋白患者的30天死亡率为6.6%，未接受者为3.8%，绝对差异为2.9个百分点（95% CI 0.9–4.8）。白蛋白给药与更高的30天死亡率（OR 1.81, 95% CI 1.44–2.29; p<0.001）和院内死亡率（加权率6.0% vs. 3.1%; OR 1.96, 95% CI 1.53–2.52; p<0.001）相关。
敏感性分析：多变量逻辑回归结合医院固定效应（排除无死亡事件的医院后，分别有24,248例和23,483例患者）得到方向一致但幅度更大的估计值：30天死亡率OR 2.83（95% CI 2.04–3.93），院内死亡率OR 3.42（95% CI 2.51–4.67）。
剂量反应分析：在同一固定效应模型中，累积白蛋白剂量与任一终点均无关联。总白蛋白每10g的OR为0.99（95% CI 0.96–1.01）针对30天死亡率，1.00（95% CI 0.98–1.03）针对院内死亡率。分别建模20%和5%制剂时，20%白蛋白每10g的OR为0.97（95% CI 0.94–1.00; p=0.063）针对30天死亡率，5%白蛋白每10g的OR为1.01（95% CI 0.98–1.03）。
按手术适应证分析：白蛋白给药与各适应证中更高的30天死亡率相关：颅内肿瘤（OR 4.03, 95% CI 2.33–6.97）、脑血管疾病（OR 2.55, 95% CI 1.65–3.95）和TBI（OR 2.44, 95% CI 1.07–5.54）。院内死亡率的相应OR分别为7.35（95% CI 3.57–15.16）、3.59（95% CI 2.29–5.61）和2.39（95% CI 0.90–6.36）。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究中白蛋白与死亡率增加的方向与SAFE-TBI分析一致，尽管本研究队列中TBI仅占4%，多数患者为颅内肿瘤或脑血管疾病，但关联在各适应证中均存在。两种可能的解释无法区分：一是残余混杂因素（residual confounding by indication），即白蛋白常因出血、血流动力学不稳定或脑肿胀而给予，这些因素本身与死亡相关且未被索赔数据记录；二是直接不良效应，即白蛋白穿过破坏的血脑屏障可能加重脑水肿并升高颅内压。缺乏剂量反应关系并不能区分这两种解释。研究人员强调，这些结果并不确立白蛋白在颅骨切开术中是有害的，但表明在此情况下使用白蛋白缺乏获益证据，接受白蛋白患者的死亡率显著高于基于可测量特征所预期的水平，且信号方向与现有唯一随机数据一致。鉴于白蛋白在神经麻醉中的广泛应用，需要进行前瞻性评估。
研究结论翻译如下：在这项全国性队列中，颅骨切开术当日的白蛋白给药与更高的30天死亡率和院内死亡率相关，但无剂量反应关系。无法区分残余混杂因素与直接不良效应。这些观察性发现本身不应改变临床实践，也不应被引证为白蛋白有害的证据。同样，它们不支持在颅骨切开术中常规使用白蛋白，并表明需要记录白蛋白给药时机和适应证的前瞻性研究。
