《Biochemistry and Biophysics Reports》：Black Myrobalan (
Terminalia chebula) as a potential multitarget neuroprotective agent: Translational insights and future directions in neurodegenerative diseases
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摘要
诃子（Haritaki）或黑诃子（Terminalia chebula Retz.）已被整合进阿育吠陀（Ayurvedic）、尤纳尼（Unani）乃至藏医学体系长达2000余年。这味“万药之王”传统上被用于多种疾病，如消化系统疾病、伤口愈合以及全身强壮。
摘要
诃子（Haritaki）或黑诃子（Terminalia chebula Retz.）已被整合进阿育吠陀（Ayurvedic）、尤纳尼（Unani）乃至藏医学体系长达2000余年。这味“万药之王”传统上被用于多种疾病，如消化系统疾病、伤口愈合以及全身强壮。如今，现代医学正聚焦于诃子潜在的神经保护特性及其在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、亨廷顿病（Huntington's disease，HD）和肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等神经退行性疾病中的应用。这些疾病以持续性氧化损伤、线粒体功能障碍、神经炎症、异常蛋白聚集和进行性神经元死亡的部分组合为特征。目前大多数治疗方案围绕缓解疾病症状展开，这并不充分，因为潜在疾病仍在持续进展。亟需开发能同时作用于多条疾病通路的疗法。T. chebula中已报道的次级代谢产物包括可水解鞣质（hydrolyzable tannins），如诃子酸（chebulinic acid）和诃黎勒酸（chebulagic acid），以及柯里拉京（corilagin）。其他则以酚酸形式存在，如没食子酸（gallic acid）和鞣花酸（ellagic acid），以及黄酮类化合物槲皮素（quercetin）和山柰酚（kaempferol）。此外，苷类、甾醇以及种类广泛的生物碱也存在。已知其中许多化合物具有多功能生物学特性，如清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）、激活Nrf2/ARE信号通路、通过阻断NF-κB下调促炎介质、对线粒体发挥保护作用，以及通过Bcl-2和胱天蛋白酶（caspases）调节凋亡。体外和体内动物研究也表明，T. chebula提取物及一些分离化合物可改善认知功能、减轻神经炎症、保护多巴胺能神经元，并减轻淀粉样蛋白-β（amyloid-β）或α-突触核蛋白（α-synuclein）的神经毒性效应。本文对T. chebula在神经退行性疾病治疗中的植物化学、作用机制、临床前、转化及辅助应用方面的贡献进行了综述。
神经退行性疾病治疗的新希望：黑诃子（Terminalia chebula）多靶点神经保护作用研究解读
一、研究背景与意义
神经退行性疾病（Neurodegenerative disorders，NDs）是21世纪最具挑战性的健康难题之一。世界卫生组织估计，目前全球有超过5500万痴呆患者，到2050年这一数字预计将超过1.5亿。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）约占其中60%–70%，帕金森病（Parkinson's disease，PD）作为第二大常见神经退行性疾病影响全球超过1000万人，而亨廷顿病（Huntington's disease，HD）和肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等较少见疾病也造成显著病残和过早死亡。
尽管每种神经退行性疾病具有独特的临床特征——AD表现为认知衰退、PD表现为运动障碍、HD表现为舞蹈症、ALS表现为渐进性瘫痪——但它们共享重叠的神经元损伤机制，包括氧化应激（reactive oxygen species，ROS过量产生超过内源性抗氧化能力）、线粒体功能障碍（破坏ATP产生和钙平衡）、蛋白聚集（AD中淀粉样蛋白-β斑块和PD中含α-突触核蛋白的路易体）、神经炎症（小胶质细胞激活和促炎细胞因子驱动）以及凋亡失调（Bax和Bcl-2表达变化及胱天蛋白酶通路激活）。
现有治疗手段无法阻止疾病进展。AD的胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和NMDA拮抗剂美金刚仅提供有限的症状改善；新近获批的抗淀粉样蛋白单克隆抗体（如仑卡奈单抗和多奈单抗）虽在关键试验中显示较安慰剂显著减缓临床衰退，但仅能适度减缓而非阻止疾病进展，且与淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）相关，可及性有限。PD的多巴胺替代疗法（左旋多巴）长期使用伴随运动波动和左旋多巴诱导的异动症等运动并发症。ALS的利鲁唑和依达拉奉仅能小幅延长生存期。这些措施的不足凸显了对多靶点治疗的需求。
在此背景下，黑诃子（Terminalia chebula Retz.，使君子科Combretaceae）因其深厚的民族医学传统和广泛的药理活性而备受关注。在阿育吠陀中，黑诃子被尊为Rasayana药物，位列最强效的回春剂之一；藏医学中诃子被视为神圣药物，常出现在药师佛手持的佛教唐卡中；波斯尤纳尼医学则推荐其用于胃、呼吸系统及作为神经强壮剂。这些跨文化认可反映了各传统对其系统性益处（尤其针对年龄相关衰退）的共识。
二、研究内容与核心结论
研究人员对T. chebula的植物化学多样性、神经保护机制、临床前证据、辅助治疗策略及转化挑战进行了系统综述，主要发现如下：
在植物化学方面，T. chebula含有超过200种已分离鉴定的次级代谢产物。可水解鞣质（hydrolyzable tannins）是生物活性的主要贡献者，其中诃黎勒酸（chebulagic acid）具有强抗氧化特性，可清除超氧阴离子、羟基自由基和过氧亚硝酸盐，激活Nrf2信号通路并抑制NF-κB激活；诃子酸（chebulinic acid）是强效金属螯合剂，可结合催化Fenton反应的Fe2?和Cu2?离子，并在体外减少β-淀粉样蛋白聚集。酚酸类中，没食子酸（gallic acid）在多种神经损伤和神经退行性实验模型中具有抗氧化和抗炎作用，可改善AD样病理模型啮齿动物的空间记忆和突触可塑性；鞣花酸（ellagic acid）具有抗氧化、抗炎和抗淀粉样蛋白生成特性，并可能通过抑制EZH2发挥表观遗传效应。黄酮类化合物（槲皮素、山柰酚、木犀草素、芹菜素）通过抗氧化、抗炎和细胞信号调节发挥神经保护作用。粗提物通常表现出比分离成分更强的总抗氧化活性和生物效应，提示多种植物化学成分的协同作用。
在机制层面，T. chebula通过多靶点机制发挥神经保护作用：抗氧化防御方面，其多酚成分直接清除自由基、螯合过渡金属、激活Nrf2信号通路并上调HO-1、NQO1、SOD、过氧化氢酶等下游抗氧化酶；线粒体保护方面，多酚富集组分可改善线粒体膜电位、减少ROS、防止细胞色素c释放并促进线粒体生物发生；蛋白聚集抑制方面，没食子酸抑制Aβ β-折叠富集聚集体的形成，诃黎勒酸通过与α-突触核蛋白N端非结构化区域相互作用减少纤维化，鞣花酸与蛋白聚集倾向区域相互作用减缓纤维形成；抗炎方面，通过抑制NF-κB、下调COX-2/iNOS、促进小胶质细胞M1向M2表型转换；抗凋亡方面，抑制胱天蛋白酶-3/9、上调Bcl-2、下调Bax并诱导自噬；突触可塑性方面，上调BDNF、增加树突棘密度、恢复长时程增强（LTP）并促进突触蛋白（PSD-95、突触素、突触囊泡蛋白）表达。
在疾病特异性证据方面：AD模型中，T. chebula提取物和分离成分（没食子酸、诃子酸、鞣花酸）显示抗淀粉样蛋白、抗tau、乙酰胆碱酯酶抑制和认知改善作用；PD模型中，诃黎勒酸和鞣花酸显示抗α-突触核蛋白纤维化、多巴胺能神经保护、抗炎和运动改善作用；HD仅有间接证据（没食子酸、鞣花酸的抗氧化和抗聚集作用外推）；ALS仅有复方制剂和间接证据（Nrf2激活、抗兴奋毒性、抗炎）。
三、主要技术方法
研究人员采用结构化叙述性综述方法，在PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Google Scholar数据库中系统检索2000年1月至2026年1月间发表的相关文献，使用布尔运算符组合关键词（“Terminalia chebula”或“black myrobalan”或“Haritaki”与“neurodegenerative disease”等术语）。纳入标准为同行评审的英文文献，涉及T. chebula果实、提取物或分离成分在神经退行性疾病相关实验或临床模型中的神经保护、抗氧化、抗炎、抗淀粉样蛋白生成或认知相关终点。由于提取物组成、剂量、模型系统和结局指标的显著异质性，研究人员进行定性综合而非荟萃分析，并将证据分为四个层级：直接T. chebula提取物证据、分离T. chebula成分证据、复方（Triphala）证据、间接或外推机制证据。
四、研究结果
4.1 植物化学多样性： 通过系统植物化学研究鉴定出T. chebula果实、果皮、种子和叶片中的可水解鞣质、酚酸、黄酮类、萜类、甾醇、苷类和生物碱等200余种次级代谢产物，其中可水解鞣质（诃黎勒酸、诃子酸、柯里拉京）是生物活性的主要贡献者。
4.2 抗氧化防御与氧化还原调节： 通过生化分析和细胞实验证明T. chebula多酚具有强自由基清除能力，可减少脂质过氧化和ROS水平；通过缺血-再灌注模型证明多酚富集组分激活Nrf2信号通路，增加Nrf2核转位并上调HO-1等下游抗氧化蛋白。
4.3 线粒体保护： 通过缺血-再灌注损伤模型证明T. chebula多酚富集组分改善线粒体膜电位、减少ROS、减弱凋亡并增强内源性抗氧化酶活性；槲皮素和没食子酸可稳定线粒体功能、维持膜电位并减少线粒体来源ROS。
4.4 蛋白错误折叠与聚集： 通过体外纤维化实验证明没食子酸抑制Aβ β-折叠聚集体的形成并减少纤维形成；诃黎勒酸通过与α-突触核蛋白N端非结构化区域相互作用减少淀粉样纤维形成；鞣花酸与蛋白聚集倾向区域相互作用减缓纤维形成并降低神经元模型中的细胞毒性。
4.5 神经炎症调节： 通过RAW 264.7和小胶质细胞实验证明诃黎勒酸和T. chebula鞣质组分抑制NF-κB激活，下调TNF-α、IL-6、IL-1β和iNOS等促炎介质表达，促进小胶质细胞M1向M2表型转换。
4.6 抗凋亡与自噬调节： 通过SH-SY5Y细胞和动物模型证明没食子酸、鞣花酸和诃黎勒酸抑制胱天蛋白酶-3/9、上调Bcl-2、下调Bax并诱导自噬，从而保护神经元免受损伤诱导的凋亡。
4.7 突触可塑性与认知改善： 通过应激大鼠和东莨菪碱小鼠模型证明T. chebula提取物、槲皮素和山柰酚上调BDNF、增加树突棘密度、恢复LTP并促进突触蛋白表达，改善认知功能。
4.8 辅助与协同治疗策略： Triphala（含T. chebula的复方）提供广谱抗氧化、抗炎和蛋白稳态效应；姜黄素、白藜芦醇、假马齿苋、Omega-3脂肪酸、维生素C/E和硒等作为机制互补的辅助策略，但直接联合研究尚缺乏。
五、讨论与结论
讨论部分指出，T. chebula作为多靶点神经保护剂的转化面临多重挑战：缺乏标准化制剂和标志物规范（不同地理来源提取物植物化学组成差异显著）；人体药代动力学和中枢神经系统分布数据有限（鞣质溶解度差、代谢广泛、脑暴露不确定）；缺乏疾病特异性的充分把握度随机对照试验（RCT）；长期安全性和草药-药物相互作用数据不足；肠道微生物群-代谢物-神经炎症整合研究缺乏。未来方向包括：在轻度认知障碍（MCI）/早期AD中开展使用标准化制剂、验证认知终点和生物标志物的多中心随机试验；标准化提取物并验证化学指纹图谱和定量标志物；开展药代动力学/药效学（PK/PD）、血脑屏障分布和代谢物谱研究；整合微生物组-代谢组-神经炎症研究；在老年人和多重用药人群中进行长期安全性研究和药物警戒。
研究结论认为，T. chebula因其植物化学多样性和多靶点作用机制，与神经退行性疾病的多因素本质高度契合。现有临床前证据支持其抗氧化、抗炎、抗淀粉样蛋白、抗凋亡和认知改善活性，但疾病特异性临床证据仍然有限。将黑诃子定位为具有科学依据的神经退行性疾病治疗候选药物，需要标准化制剂、严格设计的临床试验和全面的药代动力学表征来弥合临床前与临床之间的转化鸿沟。
