孟鲁司特治疗儿童轻中度哮喘的真实世界临床结局与安全性：一项回顾性观察研究

《Journal of Asthma and Allergy》：Real-World Clinical Outcomes and Safety of Montelukast in Pediatric Mild-to-Moderate Asthma: A Retrospective Observational Study

　　

摘要 背景 孟鲁司特（Montelukast）常被用作儿童哮喘的附加控制治疗，尤其适用于轻中度疾病、合并过敏性疾病或吸入治疗依从性不佳的患儿。然而，关于其在常规儿科实践中改善哮喘相关结局、用药依从模式及安全性的真实世界证据仍然有限。 目的 评估在常规临床实践中，孟鲁司特治疗对轻中度哮喘患儿的哮喘相关临床结局、治疗依从性及安全性观察指标的影响。 方法 本项回顾性观察性前后对照研究纳入了2023年1月至2024年5月期间，在沙特阿拉伯利雅得苏丹亲王军事医学城（Prince Sultan Military Medical City, PSMMC）接受至少连续6个月孟鲁司特治疗的、经医生确诊为轻中度哮喘的2至14岁儿科患者。研究人员从电子病历中提取的数据包括：孟鲁司特治疗前后的哮喘急性发作情况、全身性糖皮质激素使用、急救药物使用、治疗依从性以及记录的不良事件。研究人员采用配对比较分析和关联性分析来评估哮喘相关结局的变化以及与临床改善相关的因素。 结果 共纳入149例儿科患者，中位年龄为8岁；其中69.8%为男性。孟鲁司特启动治疗与研究观察到的以下变化显著相关：哮喘急性发作次数从治疗前的1次（范围：0–12）减少至治疗后的0次（范围：0–6）（p=0.001）；全身性糖皮质激素疗程数从治疗前的1个疗程（范围：0–6）减少至治疗后的0个疗程（范围：0–6）（p=0.006）；以及急救药物需求的降低。61.1%的患者观察到医生记录的临床改善。治疗依从性与临床结局改善密切相关。记录的不良事件不常见，其中2%的患者报告了行为症状，且在随访期间未发现严重的治疗相关不良事件。 结论 孟鲁司特治疗与良好的哮喘相关结局相关，且总体耐受性良好。治疗依从性似乎在临床改善中发挥了重要作用。然而，鉴于其回顾性观察设计且缺乏对照组，仍需开展前瞻性对照研究以进一步评估孟鲁司特在儿童哮喘管理中的长期有效性和安全性。

论文解读：孟鲁司特治疗儿童轻中度哮喘的真实世界临床结局与安全性

一、研究背景与目的

哮喘是全球最常见的儿童慢性呼吸系统疾病之一，给医疗资源利用、学校缺勤和生活质量带来沉重负担。尽管儿童哮喘管理取得了进展，但由于环境触发因素、疾病异质性、治疗依从性困难以及看护人监督的差异性，实现持续的长期哮喘控制仍具挑战。有效的控制治疗对于减少哮喘急性发作、最小化急救药物使用以及改善持续性哮喘患儿的整体疾病控制至关重要。

孟鲁司特（Montelukast）是一种白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonist），广泛用作儿童哮喘的附加控制治疗，特别适用于轻中度疾病、运动诱发症状、过敏性鼻炎或吸入治疗依从性困难的患儿。现有证据表明孟鲁司特是儿童哮喘的有效选择，但其疗效通常低于吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）。与ICS不同，孟鲁司特每日口服一次，这可能为特定患儿和看护人提供实际优势。目前的哮喘管理指南将孟鲁司特视为选择性儿科患者的替代或附加控制选项。

尽管孟鲁司特应用广泛，但其有效性证据多来自随机临床试验（randomized clinical trials, RCTs），而能够扩展RCT发现、提供关于常规儿科实践中有效性、长期依从性和安全性的真实世界证据仍相对有限。此外，孟鲁司特的神经精神安全性问题日益受到关注，美国食品药品监督管理局（FDA）的黑框警告强调了其潜在的神经精神不良反应风险，但相关研究结果在儿科人群中仍不一致。

在中东地区医疗环境中，孟鲁司特被用作儿童哮喘的替代或附加控制治疗，但区域性证据主要来自小型临床试验和安全性观察性研究。评估其长期有效性、依从性、糖皮质激素需求、急救药物使用和安全性的全面真实世界数据仍然有限，尤其是在沙特儿童中。因此，本研究旨在通过评估包括急性发作、糖皮质激素疗程、急救药物使用、治疗阶梯变化、依从性和不良反应在内的多项真实世界结局，填补这一空白。

二、研究方法

本研究为一项回顾性观察性前后对照研究，在沙特阿拉伯利雅得的苏丹亲王军事医学城（Prince Sultan Military Medical City, PSMMC）进行。研究对象为2023年1月至2024年5月期间，在该中心接受至少连续6个月孟鲁司特治疗的2至14岁轻中度哮喘患儿。哮喘严重程度由主治医生根据适用的GINA指南确定。数据从电子病历中回顾性提取。统计分析方法包括：描述性统计用于总结基线特征；Wilcoxon符号秩检验用于治疗前后非正态分布连续变量的配对比较；McNemar检验或McNemar-Bowker检验用于配对分类变量分析；卡方检验或Fisher精确检验用于评估分类变量与临床改善之间的关联。

三、研究结果

1. 基线特征

共纳入149例患儿，中位年龄8岁，69.8%为男性。过敏合并症常见，过敏性鼻炎占42.1%，特应性皮炎占20.7%。多数患儿（79.2%）有记录的哮喘触发因素。大部分患儿接受孟鲁司特5mg剂量，中位治疗持续时间11.2个月。在148例有依从性记录的患儿中，60.8%为依从，38.9%为不依从。在143例有临床改善状态记录的患儿中，63.6%显示改善。未记录到严重不良事件或治疗相关住院。

2. 孟鲁司特启动前后的临床结局改善

配对比较分析显示，孟鲁司特启动与哮喘相关临床结局的显著改善相关。医生记录的哮喘急性发作频率从中位数1次（范围0-12）显著下降至0次（范围0-6）（Wilcoxon符号秩检验，p=0.001）。全身性糖皮质激素使用从中位数1个疗程（范围0-6）显著减少至0个疗程（范围0-6）（p=0.006）。

3. 治疗前后哮喘急性发作状态分析

配对分类分析显示，孟鲁司特启动与哮喘急性发作次数的减少显著相关（McNemar检验，p<0.001）。经历至少1次急性发作的患者比例从治疗前的60.4%降至治疗后的41.6%。28.9%的患者从至少有1次急性发作转变为无发作，但10.1%既往无发作的患者在治疗后出现了发作。

4. 治疗前后糖皮质激素使用分析

孟鲁司特启动与全身性糖皮质激素使用的显著减少相关（McNemar检验，p=0.003）。与基线相比，治疗后需要糖皮质激素治疗的患者比例下降。

5. 治疗后急救药物使用的变化

孟鲁司特启动与急救药物使用的显著减少相关（McNemar-Bowker检验，p<0.001）。治疗后，报告很少使用急救药物的患者比例增加，而需要频繁使用急救药物的患者比例下降。

6. 与临床改善相关的因素

治疗依从性与临床改善强相关，依从患者的改善率显著高于不依从患者（83.1% vs 30.2%，p<0.001）。无记录哮喘触发因素与更高的临床改善率相关（83.9% vs 58%，p=0.008）。临床改善还与治疗后无哮喘急性发作（p=0.002）、全身性糖皮质激素使用减少（p=0.001）以及急救药物需求降低显著相关。

四、讨论与结论

讨论总结：这项真实世界观察性研究表明，在轻中度哮喘患儿中使用孟鲁司特与哮喘急性发作、全身性糖皮质激素使用和急救药物需求的减少相关。大多数有可用随访记录的患儿观察到医生记录的临床改善。重要的是，治疗依从性和无识别出的哮喘触发因素与改善的临床结局显著相关，这凸显了依从性支持和环境触发因素控制在儿童哮喘管理中的相关性。这些发现与既往报告孟鲁司特有益效果的儿科研究基本一致。研究中最具临床相关性的发现之一是医生记录的治疗依从性与改善的临床结局之间的强关联。每日一次的口服给药方式可能为一些家庭提供实际优势。神经精神安全性仍是重要的考量因素。在本队列中，记录的不良事件不常见，仅有少数患者出现行为症状，包括多动和攻击性行为，未发现严重的治疗相关不良事件或住院。然而，基于回顾性常规临床记录的研究可能低估轻微或短暂的行为症状。因此，继续监测和看护人咨询在使用孟鲁司特时至关重要。研究的局限性包括：回顾性观察设计限制因果推断；缺乏对照组；结局评估依赖医生记录而非标准化工具；轻微神经精神不良事件可能被低估。

结论翻译：在这项针对轻中度哮喘患儿的真实世界回顾性队列研究中，孟鲁司特治疗与良好的哮喘相关临床结局相关，包括哮喘急性发作、全身性糖皮质激素使用和急救药物需求的减少。治疗依从性和无识别出的哮喘触发因素与改善的临床反应强相关，强调了在儿科护理中个体化哮喘管理和依从性支持的重要性。记录的不良事件不常见，但考虑到围绕孟鲁司特治疗持续存在的安全性担忧，持续监测潜在的神经精神症状仍然重要。虽然这些发现提供了关于孟鲁司特在儿童哮喘管理中使用的临床相关真实世界证据，但仍需开展纳入标准化哮喘评估工具和比较治疗组的前瞻性多中心对照研究，以进一步阐明其长期有效性和安全性。