《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Gallbladder cancer beyond genetics: tumor–immune microenvironment interactions and emerging translational therapeutic strategies
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胆囊癌（GBC）是一种侵袭性恶性肿瘤，肿瘤内在基因组改变不能完全解释其快速侵袭性和治疗抵抗。与更泛泛聚焦胆道系统肿瘤或局限于孤立基因组分析的综述不同，本综述将GBC肿瘤微环境（TME）作为整合的肿瘤–免疫–基质–神经生态系统进行深入剖析。文中阐明关键微环境驱动
胆囊癌（GBC）是一种侵袭性恶性肿瘤，肿瘤内在基因组改变不能完全解释其快速侵袭性和治疗抵抗。与更泛泛聚焦胆道系统肿瘤或局限于孤立基因组分析的综述不同，本综述将GBC肿瘤微环境（TME）作为整合的肿瘤–免疫–基质–神经生态系统进行深入剖析。文中阐明关键微环境驱动因素，包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）重塑、免疫抑制性髓系重编程、T细胞功能障碍以及驱动神经周围侵犯（PNI）的神经–肿瘤交互。关键的是，本综述建立结构化证据层级，严格区分GBC特异性发现与更广泛胆道队列及肿瘤不可知数据。通过综合多模态计算框架和微环境导向联合策略，本综述提供可操作的精准肿瘤学路线图，以克服治疗抵抗并改善GBC患者结局。
该综述由Lorenzo Mainardi、Narendhar Gokulanathan、Chiara Raggi与Venkata Pradeep Babu Koyyala撰写，发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》。研究背景为：胆囊癌（GBC）呈高度侵袭性，虽在下一代测序（NGS）和多组学推动下已揭示可干预分子改变，但肿瘤内在改变不足以解释其快速侵袭、进展和治疗抵抗；GBC起病隐匿、常至不可切除阶段，且缺乏有效早筛策略，肿瘤微环境（TME）中的免疫、基质、血管和神经成分共同驱动免疫逃逸、转移和治疗抵抗。既有综述多聚焦胆道癌（BTC）整体或孤立基因组分析，缺乏GBC特异性的TME整合。为此，研究人员开展叙述性综述，提出“超越遗传学”框架，将GBC视为肿瘤–免疫–基质–神经生态系统，并建立4级证据层级，严格区分GBC特异性证据与混合BTC、肿瘤不可知及临床前证据，进而综合多模态计算框架和微环境导向联合策略，提供精准肿瘤学路线图。其意义在于强调需识别真正的肿瘤–微环境生物学依赖，推动GBC特异性生物标志物驱动的前瞻性试验，而非依赖异质性BTC队列外推。
关键技术方法：采用结构化文献检索（PubMed/MEDLINE，截至2026年9月），纳入英文同行评议原始研究、临床试验和meta分析；优先GBC特异性临床与转化研究，对BTC或肝内胆管癌（iCCA）证据明确标注外推；建立4级证据层级；综合多模态计算框架；整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组、多组学、液体活检（循环肿瘤DNA，ctDNA；循环肿瘤细胞，CTC；细胞外囊泡，EVs）、影像组学及机器学习等证据；样本队列来源包括GBC切除标本、区域淋巴结、肝转移灶、BTC队列、公共数据集和临床试验队列。
主要结果如下。4.1 基质重塑与CAFs生物学：基于GBC来源CAFs与正常成纤维细胞分离、条件培养基、转录组、水凝胶刚度模型、异种移植及临床标本研究，CAFs迁移及促增殖、侵袭能力增强，TNC/PDPN、ANGPTL4、TSP-4及IL-8–NRP-1等介导不良预后和干性，提示应靶向特定致病CAF亚群而非非选择性基质消融。4.2 免疫检查点信号与T细胞功能障碍：基于人GBC标本、免疫表型及机制研究，PD-L1高表达、PD-1/TIM-3共表达、FOXP3
+调节性T细胞（Treg）和耗竭CD8
+ T细胞构成免疫抑制，ERRα–ETV5–PD-L1及circFOXP1/miR-4477a/PD-L1轴调控免疫逃逸，联合干预具潜力。4.3 髓系异质性与免疫重编程：基于scRNA-seq、全外显子测序、共培养和动物模型，M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、CCL2/CCR2/MEK/ERK/SNAIL、ErbB–MDK/LRP1、外泌体leptin–STAT3、PRDX1
+脂肪酸氧化（FAO）巨噬细胞及CD163
+OPN
+终末TAM促进免疫抑制与转移；原发灶CD1a
+单核细胞来源树突状细胞（mo-DC）有利，而区域淋巴结CD1a
+ DC与转移相关。4.4 中性粒细胞与G-MDSC介导的免疫抑制：基于定量蛋白组学、免疫组化、Western blot及共培养，早期GBC中性粒细胞脱颗粒富集，MPO/MMP9/PRTN3/CTSG/S100A8降解细胞外基质；SCEL–EGFR–PI3K/Akt–IL-8–中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis）促血栓和增殖，TP53丢失与KRAS突变分别经IL-8招募粒细胞样髓系来源抑制细胞（G-MDSC）和诱导NETosis。4.5 淋巴样异质性与三级淋巴结构（TLS）：基于bulk RNA-seq反卷积、scRNA-seq、空间转录组及临床队列，GBC中Treg升高、CD8
+ T细胞耗竭，TLS成熟度（聚集体→初级滤泡→次级滤泡）独立预测低早期复发，MRI影像组学可术前预测TLS，转移灶TLS相关细胞成分耗竭，CTSG/HSPB8影响CD8
+ T细胞凋亡/耗竭；NK细胞研究不足。4.6 免疫微环境（IME）的血管与淋巴管重塑：基于scRNA-seq和功能研究，内皮细胞（ECs）分为VEGFR-2
+血管生成亚群与ACKR1
+免疫调节亚群，VEGF-C驱动淋巴管扩张、免疫抑制细胞招募和淋巴结转移；CLDN18.2高表达与免疫浸润及较好预后相关。4.7 GBC TME的神经成分与PNI：基于空间转录组、EV共培养、小鼠PNI模型和临床队列，PNI与侵袭、T分期、淋巴结转移及不良总生存/疾病特异性生存独立相关；EV-OGA–RIPK1/RIPK3/MLKL–HMGB1–RAGE轴驱动神经趋向迁移，FPS-ZM1联合吉西他滨有临床前效应；BDNF/TrkB促上皮–间充质转化、MMP和HIF-1α/VEGF，ONO-7579有临床前作用；CT联合LightGBM可术前预测PNI。5.1 已建立系统治疗：基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966，检查点阻断联合化疗未按PD-L1选择，GBC占比分别为25%和21.8%，PD-L1表达与获益关系未证实；据此提出证据层级。5.2 生物标志物选择的靶向治疗及GBC特异性证据：基于HER2、BRAF等BTC篮子/II期试验，zanidatamab、T-DXd、trastuzumab组合及dabrafenib+trametinib显示客观缓解，但无专门GBC II/III期试验；TOPAZ-1是唯一报告GBC特异性疗效的研究且总生存获益较总体弱，故BTC结果不可直接等同GBC。5.3 微环境导向治疗策略：基于临床前研究，CCL2/CCR2、MDK/LRP1、中性粒细胞/NET、CAF通路、BDNF/Trk及EV-OGA–HMGB1–RAGE为候选干预点，但证据仍以临床前/假设生成为主。5.4 合理联合策略：基于肿瘤内在信号与免疫、基质、血管、代谢、神经微环境相互依赖，提出检查点阻断联合逆转髓系抑制、靶向致病CAF而保留抑瘤成纤维细胞、联合神经/血管支持干预，并以机制生物标志物指导。5.5 转化障碍：基于上述证据，致密促纤维增生基质和细胞外基质重塑妨碍药物渗透，靶点空间异质性促克隆逃逸；抗体–药物偶联物（ADC）疗效依赖抗原密度、分布、内化和递送；HER2定义需按试验区分。
讨论与未来方向强调，GBC研究需从描述性分子分型转向机制理解，明确CAF状态、驱动化疗–免疫治疗抵抗的髓系群体及原发灶与转移龛空间差异，并将基质、免疫、血管和神经程序视为相互连接的通路；需患者来源类器官联合基质/免疫成分、空间组织模型、器官型培养和免疫健全体内系统，结合单细胞、空间和多组学验证因果依赖；治疗应从孤立通路转向合理联合，生物标志物需整合基因型、免疫组成、基质状态、空间组织及神经特征，并开展GBC特异性、生物标志物驱动的前瞻性研究，确保高发地区代表性。
研究结论（译）：GBC是一种侵袭性强且生物学异质的恶性肿瘤，其进展和治疗抵抗不能仅由肿瘤内在改变解释。新证据支持恶性细胞持续重塑并被成纤维细胞、髓系和淋巴样细胞群、内皮细胞、细胞外基质成分及神经元件相互影响。这些相互作用产生空间和功能不同的微环境龛，促进免疫逃逸、侵袭、转移和治疗抵抗。因此转化挑战不仅是识别更多分子靶点，而是确定哪些肿瘤–微环境相互作用是真正生物学依赖，以及如何在不清除潜在抑瘤成分的情况下进行治疗性干预。该区分在GBC尤其重要，因为疾病特异性临床证据仍有限，许多治疗概念仍来自更广泛BTC队列或临床前模型。GBC精准肿瘤学的下一步需超越单纯基因组分层，转向整合定义肿瘤内在改变及其产生的基质、免疫、血管和神经状态。将这些生态系统层面特征与机制指导的生物标志物和合理联合治疗相连，可能最终提供更稳健框架，将GBC快速扩展的生物学知识转化为有临床意义的治疗策略。
