用于神经外科手术规划的个体化脑功能映射

《Biological Psychiatry》：Individualized brain mapping for neurosurgical planning

　　

# 摘要

神经外科学需要个性化方法的必要性源于功能网络在个体大脑中的分布与表现存在显著差异。功能磁共振成像（fMRI）和弥散纤维追踪已被广泛应用于神经外科手术规划。然而，神经影像结果在临床上的应用方式在很大程度上仍然是定性的。本综述探讨了通过采用神经科学领域的方法，个性化神经外科映射如何迈向定量、患者特异性的预测。令人兴奋的潜力来自于将我们长期以来相对静态的网络组织测量指标扩展到探测大脑信息处理动态特性的指标。这种多维方法有望捕捉到与日常生活功能相关的复杂行为方面，超越传统关注语言与运动技能的主流焦点。然而，将先进方法转化为临床应用面临诸多挑战。取得进展需要经验证的指标来捕捉个体独特的患者特征，稳健的多模态整合方法，临床可用的分析工具，以及能更好反映现实表现的结局指标。通过结合大脑网络的空间、结构和时间特征，神经影像有望从"定位"工具演变为个性化神经外科预测、干预与纵向护理的平台。

# 引言

神经外科手术的历史可追溯至数千年前。然而，作为一个专业学科，神经外科学的出现仅有100多年历史。20世纪初，患者面临极高的神经并发症风险，导致神经外科中存在所谓的"禁区"（1）。如今，我们可以安全地切除许多曾经被认为"无法手术"的脑部病变（2）。手术实践、技术和培训方面的进步促成了神经外科手术成功率的提高和发病率的降低。另一项重大突破是发现不存在"教科书式"的患者大脑。由于个体间变异程度广泛，一位患者病变所带来的局限不必成为另一位患者治疗的障碍。

早期的定位学理论指导了最早使用电刺激大脑以防止运动丧失的神经外科手术（3）。在局部麻醉发展之后，可以在患者清醒状态下刺激语言和记忆区域（1）。然而，直到20世纪50年代末，临床医生仍然对右侧半球手术后出现失语感到困惑（4）。这是因为在20世纪30年代和40年代，惯用手被认为是大脑语言偏侧化的可靠指标（5）。Wada和Penfield的开创性工作1、4展示了语言偏侧化的广泛谱系。Ojemann的大脑刺激研究进一步揭示了即使在语言优势半球内，语言功能区域的位置也存在巨大的个体间差异（6）。这些里程碑式的发现为神经外科中旨在定位功能的个性化映射工作奠定了基础。

现代成像技术的出现揭示了大脑功能组织的一般性原则。基于数千名个体的数据，详细图谱展示了与脑功能相关的区域（例如语言区域（7））和网络（8）。然而，当面对神经外科门诊中的个体患者时，我们仍然面临重大挑战。

确定手术靶点可能成为第一个挑战，尤其是在药物难治性局灶性癫痫患者中，其中大约三分之一的患者在常规（1.5和3特斯拉）MRI上没有可见的手术靶点。日益先进的成像技术（9）和图像处理技术正在被开发用于识别微妙的癫痫灶（参见（10）中的示例）。某些病变可能仅产生局灶性缺损，某些则破坏分布式网络。在其他情况下，"病变"可能更适合理解为反映网络层面的疾病（11）。因此，功能后果可能基于病理学而有所不同。

因此，一旦确定手术靶点，选择并接受手术的患者需要在预期临床获益与潜在风险之间进行权衡。然而，确定真正个性化的风险却十分复杂，因为两位患有相似病变的患者可能表现出截然不同的症状（图1）。由于手术的目标是在"不造成伤害"的前提下优化治疗，理解大脑组织和功能个体差异的基础至关重要。本综述考虑了现有的和新兴的方法，这些方法旨在个体化层面最大限度地提高理解和改善功能结局的机会，而我们所处的世界在很大程度上受群体水平概率主导。

患有原发性脑肿瘤（12）和药物难治性癫痫（13）的患者，在术前往往在一项或多项神经心理学测试中表现出缺陷。幸运的是，纵向研究通常报告在日益精细的保功能手术方法后，群体水平的认知表现保持稳定14、15。虽然群体水平的发现令人欣慰，但术后认知轨迹在个体间差异巨大。接受相同手术操作，一些患者功能下降而另一些则改善。除直接临床因素（例如手术并发症）外，这种结局差异反映了与临床相关的大脑功能个体间差异。

个体间差异的一个来源是"退变性"（degeneracy）。退变性指的是不同大脑系统能够达成相同行为结果的能力（16）。Seghier及其同事报告了一位引人注目的患者，该患者在"教科书式"的与阅读相关大脑区域发生卒中后，仍保留了令人惊讶的高阅读能力（17）。阅读存在替代性脑通路这一假说此前已被提出。作者利用动态因果建模方法从fMRI推断信息流动的方向性，发现该患者使用的是与健康对照不同的网络来进行阅读。更为有趣的是，虽然大多数对照组使用一个主导网络，但在他们的群体中识别出了三条不同的阅读脑通路。这些发现以及其他退变性实例（18）对我们的经典方法——从功能的"典型"模型预测"功能障碍"——提出了挑战。

在20世纪70年代末轴突再生的标志性研究（19）之前，人们认为大脑在发育后是"硬连线"的。然而，影像数据揭示了学习过程中的结构和功能适应性变化（20），对慢性疾病（如癫痫（21））的适应性变化，以及与损伤恢复相关的变化（如卒中，参见（18）综述）。这些观察导致了视角的转变，认识到大脑即使在成年后仍然具有惊人的可塑性。

总之，退变性和可塑性——以及其他预测大脑抗损伤韧性的因素（22）——为个体患者的神经外科预测和规划带来了巨大挑战，但也提供了机遇。

现代以生活质量为中心的方法挑战了传统神经外科学认为某些脑区（通常在"非优势"半球）比其他脑区"不那么重要"的观点。然而，支撑行为复杂方面的结构和网络仍然未得到充分解决（23）。因此，在更广泛的实践中，临床重点仍然集中在生成脑功能的个性化地图，针对最突出的神经学行为方面：语言和运动。

评估脑组织重要性的最直接方法是暂时抑制其功能。在可用的工具中，直接电刺激（DES）仍然是模拟切除手术效果的首选方法（24）。通常，DES在患者清醒状态下用于评估语言或其他认知功能。也可以在患者清醒或镇静状态下记录对刺激的运动和/或感觉诱发电位（25）。然而，术中大脑刺激存在局限性。显著的安全风险包括诱发癫痫发作。一个实际缺陷是无法评估手术暴露区域以外的脑组织。关键在于，由于患者因素或微创方法（如激光间质治疗），清醒手术可能不可行。因此，替代性的非侵入性方法在术前阶段提供互补效用。其中最常见的是功能磁共振成像和基于MRI的弥散纤维追踪（DT）。

功能磁共振成像于20世纪90年代初出现，提供了在（近乎）实时状态下观察活体人脑信息处理的高度细节化窗口（26）。fMRI的临床吸引力是显而易见的（补充框1）。功能组织的邻近性通常定义了切除性神经外科手术的边界。然而，正如Wada、Penfield和其他人揭示的那样，仅凭解剖标志不能可靠预测功能。因此，毫不奇怪，fMRI在首次展示其"定位"视觉、运动和语言过程能力后的2年内就被应用于神经外科（27）。一个应用示例见图2。

虽然fMRI探测神经元激活，但白质纤维束的损伤也可导致类似的缺陷（28）。尽管已知白质包含关键的通讯通路，但在神经外科的大部分历史中，我们没有手段可视化这些通路。随着方向编码弥散MRI的出现（29），在活体大脑中测量连接纤维成为可能。由此产生的弥散纤维追踪（DT）方法被神经外科医生迅速采用，他们迫切希望可视化主要纤维束的空间轨迹30、31。其主要临床应用是在切除性或消融手术中保留关键纤维束（在大脑实质内）或神经（在颅底周围）的功能（补充框2）。同样具有影响力的还有纤维追踪（以及fMRI）对靶向深部脑刺激（DBS）的贡献，以最大化局部和网络水平的神经调控效应（参见本期特刊中的相关文章）。

术前fMRI和DT临床效用数据主要基于回顾性观察研究的系统综述和荟萃分析（补充框1 & 补充框2）。尽管如此，其影响仍然难以量化（补充框3），部分原因在于当地实践（采集、分析、解读）的差异以及缺乏专门的临床培训。然而，最大的挑战或许源于主观视觉解释在这些数据中个性化大脑"映射"方面的使用。

术前利用fMRI和DT重建功能网络及其相关解剖连接，现已在专业的脑肿瘤32、33、34和癫痫中心35、36中确立。然而，从这些分析中获得的信息主要是定性的。要评估fMRI、DT（以及其他）工具如何改善结局，需要当前临床实践中大量缺失的定量指标。

关键在于，神经外科往往只是患者更广泛治疗途径中的一个环节。许多患者将接受药物治疗或辅助疗法，需要术后康复或接受多次神经外科干预。因此，还产生了用于辅助患者纵向监测的定量措施需求。此类应用提出了复杂的挑战。我们如何区分"正常"变异和功能性"异常"变异？我们如何确定功能网络中哪些变化在个体水平上与行为相关？解决这些问题需要创新方法，能够利用大型研究群体的统计效力来量化个体大脑的独特性37、38、39。以下段落考虑了几种（远非详尽的）方法学途径，这些途径有可能指导个性化神经外科映射。此类方法提供的定量指标示例见图3。

标准任务fMRI群体图谱代表了"平均"激活，即研究组内个体所共有的部分。因此，按定义，罕见的变异不会出现在群体图谱中。关键在于，下游分析中探测群体水平激活区域可能会在不同个体之间采样到不同的功能亚区域（40）。

一些解决方案可以将有意义的变异从群体fMRI中区分出来，包括功能定位器（41）和重叠映射（42）。功能定位器旨在在个体水平上识别功能边界，通常在预定义的兴趣区域内（40）。然而，fMRI信号在空间上和大小时都存在变化。一种扩展方法——旨在克服定义"激活"时任意统计阈值的局限性——是阈值加权重叠映射。在后一种方法中，被更频繁激活或达到更高统计水平的区域获得更强的权重（42）。尽管如此，被较少激活的脑体素仍然可见（43）。在一项术前脑肿瘤患者的初步研究中，重叠映射检测到患者之间临床重要的变异，包括非典型语言偏侧化（44）。

重叠映射等方法探测区域任务激活的变异。由于大多数行为涉及分布式大脑网络，还需要额外方法来表征网络水平的个体变异。这可以通过基于大脑连接性估计的方法来实现。

为了阐明皮层各区域的特异性，研究者提出了优雅的方法来表征不同胞体构筑区域独特的连接性特征（45）。最初基于组织学纤维追踪，由此衍生的连接性"指纹"也可以从活体DT和fMRI中构建。早期应用通过与非人灵长类动物的比较分析，探索了人类大脑的进化独特性（46）。此类分析由于非人灵长类研究的复杂性，本身涉及较小的样本量。因此，这种方法适合单个患者应用。指纹可以基于相关性fMRI信号，或测量预定义区域之间或全脑的纤维追踪流线。例如，给定语言任务期间激活的所有可能脑区，我们可以在健康对照中建立特征性"指纹"。

除了可视化单个患者的相应指纹图谱外，了解对照组中的连接分布还可以进行统计比较(46)。利用置换检验，我们可以量化患者的任务态或静息态图谱是否"匹配"或"偏离"于典型的任务态或静息态网络分布（异常检测）。值得注意的是，这种方法能够实现患者内部的纵向评估，例如监测神经外科手术前后的网络变化（无论是从解剖学还是功能学角度定义），并展现了独立的重复性(47, 48)。

与fMRI一样，DTI目前主要的临床应用是可视化纤维束。尽管存在方法学上的顾虑（补充框2），纤维束与手术边缘之间的距离有时被用于指导手术。除此之外，与fMRI相同，DTI也需要开发定量指标来捕捉个体纤维解剖的变异性，并将其与术后结果的变异性相关联。在切除性手术的背景下，主要目的是最小化纤维束中断导致的功能障碍。某些神经外科疾病，如药物难治性癫痫，即使在进行手术之前也会破坏结构连接性(49)。因此，量化整体结构网络的破坏可以让我们一窥更广泛的癫痫网络(50)，并可能预测手术结果(51)。在其他情况下，例如表现为肌无力症状的脑肿瘤患者，纤维束中断是被推定的。然而，症状也可能反映压力引起的纤维束位移(52)，并有可能通过手术逆转(53)。纤维束损伤后截然不同的临床结果与置换恢复的纤维束对比，强调了量化而非仅仅定性病理过程对大脑结构连接影响的重要性。临床需要的一步是确定在出现症状之前可以容忍多少纤维束中断。在此，基于常模建模（即与常模纤维束图谱进行比较）的方法提供了解决方案（图3）。

神经外科中大多数DTI应用都集中在特征明确的"长程"纤维束上。然而，大脑白质的大部分由短程连接组成(54)，其功能（进而临床）意义在很大程度上仍然未知(55)。专注于预选结构的分析可能会忽略重要的结构-症状关联(55)。因此，人们对测量全脑结构或功能"连接组"的方法越来越感兴趣(56)。

在患有原发性脑肿瘤的患者中，对7项回顾性群体研究的荟萃分析表明，网络连接失调既可以预测认知障碍，也可以预测肿瘤可被手术切除的程度(57)。最近的一项原理验证研究进一步表明，将连接组数据纳入手术计划在实践中是可行的(58)。

在药物难治性（主要是颞叶）癫痫患者中，结构（基于DTI）和功能（基于EEG、MEG和fMRI）连接组指标可以预测认知表现和癫痫发作结果的变化(59)。对于临床应用而言，两项最新研究提出了在单个患者水平评估连接组指标的具体解决方案。Morgan等人(60)为术后无发作的患者构建了结构和功能连接组。那些连接指纹偏离这种特征（"无发作"）连接组的患者，术后结果较差。在一项包含近300名患者的多中心研究中，Xie等人(39)也构建了常模连接组，以计算一系列结构和功能指标的患者特异性偏差。未能通过手术实现无发作的患者表现出更多（尤其是同侧）连接组偏差，与先前的荟萃分析结果一致(59)。他们组合且个性化的连接组方法为探索已知的癫痫对个体大脑影响异质性提供了重要一步(39)。

迄今为止，尚无任何随机对照试验评估连接组指标在改善临床或功能结果方面的效用。因此，证明其临床影响仍需多个步骤。首先，是将这些分析扩展到尚未预选手术的患者(59)。其次是前瞻性评估连接组模型在专家临床意见基础上增加的预测价值(59)。此外，多年的未控制癫痫发作可能诱导病理性变化，这些变化是由癫痫引起的，而非癫痫发作的诱因(61)。因此，癫痫患者的连接组异常需要在可能指导不可逆手术之前进行仔细解读。

当前fMRI的术前应用依赖于精心设计的任务，以激活特定手术感兴趣的功能系统(7)。然而，并非所有患者都能成功完成任务fMRI。此外，许多临床上相关的认知方面很难使用典型的fMRI范式来隔离。功能连接方法的持续创新提供了越来越有前景的展望，以便在患者"fMRI静息"62, 63或看电影64期间发现功能网络。事实上，已经有多个静息态fMRI（rsfMRI）软件包被授权用于手术计划。

rsfMRI的吸引力超越了仅仅简化数据获取。目前，复杂的认知功能是如何执行的，因此，如何在神经外科患者中保留这些功能仍然不清楚65, 66。rsfMRI提供了一种同时采样多个功能网络的方法。一个重要的未解答问题是，所有功能相关的大脑状态是否都能从"静息"状态下的固有功能网络架构中充分捕获。另一个问题是如何捕捉个体间功能组织变异的完整范围。Dworetsky等人最近的研究为解答后一个问题提供了有希望的一步。结合大规模和多扫描的健康对照组数据，他们发现了功能网络组织中分离的偏差模式。除了以前观察到的网络边界变异外，他们还发现了与任务激活变异和一系列行为测量都相关的偏差功能连接孤岛(37)。

这种精细的常模比较方法尚未在神经外科实践中进行评估，并且需要比临床通常可用的更长数据获取时间和更高级的分析技术（补充框1）。然而，许多研究证明了从临床级rsfMRI数据中提取个体独特固有功能网络的能力。在成人（胶质瘤）和儿科（癫痫）患者的神经外科研究表明，rsfMRI预测的网络与通过皮层刺激确定的相关功能在空间位置上具有中等至高度一致性。在感觉运动、视觉和发声相关网络中观察到最佳重叠，而在推定的"语言"网络中对应较差67, 68。对于如何确定rsfMRI预测准确性的缺乏共识（如同基于任务的fMRI，补充框4）阻碍了系统评估。如果能克服这一障碍，rsfMRI可能提供探索支持"不仅仅是"语言和感觉运动功能69, 70之外生活质量的网络特征的机会。

为了理解神经手术后认知和神经病学结果的变异，一种常见的方法是建模各种临床、影像和治疗相关特征的"预测"效应。可以从许多不同工具中推导许多指标。因此，难以准确综合当前大脑功能模型在预测结果方面的表现。尽管如此，我们完全预测单个神经外科患者表现状态和治疗结果的能力仍远未完成。

大脑网络研究中的令人兴奋的进展表明，功能连接的时间动态(dFC)测量可能为大脑功能和功能障碍的机制提供新的见解(71)。2001年首次描述的任务去相关的"默认模式网络"(72)开启了大脑固有功能网络长达十年的研究。最初，研究集中在描述大脑网络的数量和空间拓扑图上。最近的数据表明，功能网络不仅共同激活和相互作用(73)，而且高度动态(74)。这些网络通信的动态方面有助于解释仅通过全局"静态"网络连通性方面无法捕捉的行为方面(75)。

dFC的改变在神经退行性疾病(76)、抑郁症(77)和自闭症谱系障碍(78)中均有报道。精神分裂症患者的纵向研究进一步表明，在抗精神病治疗应答者中，dFC异常会得到正常化（综述见(79)）。量化时间波动的大脑状态对神经外科患者也有直接应用(80)。在癫痫患者中，亚临床电活动可以在一个瞬间到另一个瞬间极大地损害认知(81)。同样，越来越多的证据表明，内在脑肿瘤通过劫持神经元信号作为生长机制(82)。因此，时间信号的干扰可能有助于疾病诱导或神经手术后引起的认知缺陷。在胶质瘤患者中的初步研究表明，dFC分析为探索术前表现(83)以及术后早期的恶化与恢复提供了有前景的途径(84)。在这个临床新兴领域，确切哪些dFC指标能提供最大临床价值仍有待确定。

MRI的一大优势是理论上可以重复测量，只要资源允许且患者能够耐受。因此，fMRI和DTI提供了测量网络适应与功能恢复之间随时间关联的方法。许多研究描述了损伤后大脑网络的重新分布。一些早期卒中后的网络变化可以预测长期结果（综述见(18)）。然而，卒中(85)和癫痫(86)中的观察表明，并非所有的网络重组都与行为相关或有益。在病态大脑中，诸如皮质萎缩等因素可能进一步影响功能(87)和结构(88)网络组织测量。

在仔细考虑这些因素以及其他（例如药物相关）因素后，追踪网络变化的能力可能有助于计划越来越常用于胶质瘤和癫痫长期治疗的重复手术。例如，胶质瘤无法通过手术治愈，通常在切除腔边缘复发89, 90。其他时候，胶质瘤可能因为"关键"组织无法完全切除。几个小组观察到，当因肿瘤生长而重新尝试手术时，先前有功能的组织现在可以安全切除91, 92。fMRI证明这种迷人的现象可能反映了大脑可塑性(93)，为fMRI在治疗方案中开辟了新的机会，即确定重新手术的最佳时机。然而，目前我们缺乏对哪种重组模式产生最佳结果的理解，以及这些结果如何根据受影响网络、病理学和多方面患者因素而变化。

"自发性"网络重组的发现还激发了一个令人着迷的治疗前景：是否可以通过治疗干预或刺激技术主动促进功能性适应重组？例如，重复经颅磁刺激显示出在促进卒中后失语症恢复方面的潜力(94)。延伸到神经外科背景，许多问题仍然存在。是否存在干预的最佳或关键时间窗？病理学特征或其治疗是否限制了适应性"可塑性"？最关键的是，癫痫网络被认为是在发育过程中95和损伤后96, 97出现的不良"可塑性"，而胶质瘤则通过夺取正常突触可塑性生长(98)。因此，促进网络适应是否可能带来意想不到的风险？

随着日益先进的神经影像技术，基于个体化大脑结构和功能图谱推动神经外科边界已成为可能。随着承诺日益个性化大脑图谱的方法学逐渐明确，临床实施的实际障碍也日益显现。鉴于本综述中描述的日益复杂的方法类型，这个问题尤为相关。为了更广泛地采用不断发展的功能和弥散成像技术，需要克服许多实际障碍（补充框3）。

还存在着进一步的根本性挑战。神经外科干预的目的是最大限度地控制患者症状或疾病，同时最大限度地减少治疗相关发病率。然而，尽管fMRI和DTI等技术的临床采用日益增长，即使是结合患者、影像和治疗相关变量的最复杂模型，仍然无法充分预测单个神经外科患者的结果。有几个因素导致了这种预测差距。

首先，大脑复杂、个体独特且高度适应。功能组织差异反映了简并性、认知储备、"可塑性"以及疾病本身的变异性影响。因此，具有相似病变外观并接受相似手术的患者可能会经历明显不同的症状和恢复轨迹。了解这些因素如何相互作用，以及哪种功能适应模式在行为上有益，仍然是个性化神经外科计划面临的主要挑战。

其次，当前的方法学（DTI、fMRI、电生理）在不同空间尺度上捕捉了大脑组织的不同方面，和/或不同的时间分辨率（补充框4）。临床实用的多模态整合解决方案，即使在常见的MRI技术之间，仍然有限。开发这些解决方案可能需要可观的资源以及临床和神经科学界之间的共同努力(88)。与此同时，神经科学进展越来越强调时间动态等特征的重要性，而这些特征目前在临床环境中尚未常规检查。

关键在于，神经影像的预测价值取决于所测量的结果。目前正在推进多项工作以促进神经外科人群神经认知结果评估的标准化99, 100。

虽然这些举措很重要，但传统的认知结局指标有着公认的局限性（101），包括对神经外科患者在日常生活中报告的困难敏感性有限（补充框4）。最终，患者结局的差异可能不仅取决于脑区或结构连接是否在解剖上得以保留，还取决于个体的功能网络能否随着时间推移有效适应与疾病相关的手术损伤。因此，结合大脑组织在结构、空间和时间维度上的多模态测量方法，以及与更具敏感性的以患者为中心的结局指标，对于推动术前神经影像学从一种描述性映射技术转变为由个性化神经外科护理不可或缺的基石至关重要。部分章节摘录 利益披露 沃斯博士报告称不存在生物医学方面的经济利益或潜在利益冲突。致谢 NLV获得了英国国家健康研究院（NIHR）牛津生物医学研究中心的资金支持。本文所表达的观点仅代表作者本人，不一定代表NIHR或英国卫生与社会安全部的立场。生成式人工智能为作者的原文提供了部分润色建议，以符合期刊的字数限制。我衷心感谢Oiwi Parker Jones博士对本稿件初稿提出的反馈意见，并感谢Natalie L. Voets给予的宝贵贡献。