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我们怀着浓厚兴趣阅读了Din? Yava?和Ak?ay题为
低剂量关节内臭氧疗法在膝关节骨关节炎患者疼痛与功能结局中的比较有效性：一项回顾性队列研究
的回顾性队列研究，该研究近期发表于《疼痛研究杂志》。引用1 作者对45例Kellgren–Lawrence分级II–III级膝关节骨关节炎患者比较了1、5和10 μg/mL三种臭氧浓度。三组患者的视觉模拟评分量表（VAS）疼痛评分、西澳大利亚和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛评分、WOMAC身体功能评分及WOMAC总分均较基线显著改善，而WOMAC僵硬评分虽呈数值改善，但仅5 μg/mL组达到统计学显著性（1 μg/mL，p=0.054；5 μg/mL，p=0.006；10 μg/mL，p=0.078）。该研究探讨了臭氧剂量选择中的一个重要不确定性问题。我们赞赏作者明确承认了该研究的回顾性设计、缺乏先验样本量计算、适应证混杂、镇痛药物使用数据不完整，以及2分钟步行试验（2MWT）结果具有探索性。然而，该研究和分析中的若干特征影响了对其可比疗效及最低浓度表观优势的解读。
非显著性并不能证明疗效相当
作者得出结论，增加臭氧浓度并未带来额外的临床获益，并提示较低浓度可能提供可比的症状缓解效果。然而，该研究采用的是常规的组间差异检验，而非等效性检验。超效检验的非显著结果并不能证明各治疗组之间疗效等效。引用2,引用3 对于VAS疼痛评分及四项WOMAC结局指标，所报告的组间p值范围为0.060至0.658。每组仅有15例患者且缺乏先验统计效能计算，这些结果存在相当大的不确定性。要提出可靠的等效性结论，需要预先设定临床合理的等效界值、充分的统计效能以及各治疗组比较的置信区间。同时，成对估计值及其95%置信区间也应在已知最小临床重要差异的框架下进行解读。在缺乏上述分析的情况下，最准确的结论是：在这项小型探索性队列研究中未检测到组间差异。
基线不平衡与适应证混杂
剂量选择由主治医生决定，因此适应证混杂成为核心问题。基线p值无统计学差异并不能建立各组之间的可交换性。1 μg/mL组基线WOMAC总评分均值为45.40，10 μg/mL组为55.75；身体功能评分分别为30.47和40.47。根据报告的基线均值和标准差，1 μg/mL组与10 μg/mL组比较的Cohen's d绝对值约为WOMAC总分0.60和WOMAC身体功能0.62。Kellgren–Lawrence III级疾病患者比例也分布在40.0%至73.3%之间。这些不平衡可能同时影响了医生的剂量选择和患者的改善潜力。引用1 仅比较未经调整的差值评分不足以处理基线预后差异或回归均值问题。引用4 对第4周结局的精简分析应调整相应的基线评分，并在样本量允许的情况下调整年龄、体重指数、影像学分级及用于选择臭氧浓度的临床因素。缺乏系统性记录的急救镇痛药使用情况仍然是残余混杂的额外来源。
多重比较与2MWT结果的解读
2MWT是唯一组间结果具有统计学显著性的结局指标（总体p=0.041）。报告了六项结局水平的组间检验。以Bonferroni校正为例，在这些结局间的显著性阈值将设为0.0083；在此阈值下，2MWT的总体结果将不再具有统计学显著性。引用5 因此，1 μg/mL组与10 μg/mL组之间后续未经调整的最小显著差异比较（平均差异16.4米；95%置信区间3.4–29.3米；p=0.015）应被视为探索性而非确证性结果。其临床意义同样不确定，因为未预先设定具有意义的2MWT组间差异阈值。此外，作者事后与已发表的最小可检测变化5.52米进行比较，并不能证明存在具有临床意义的组间差异。引用1 步行表现也可能反映整体体能状态和心肺功能。未来的剂量范围研究应预先设定一个主要估计目标，并采用分层检验策略或其他适当方法来控制次要结局的全族误差。
需要对照和更长随访
三组活性剂量组较基线的改善无法分离臭氧的特异效应。所有参与者还接受了家庭锻炼和体重控制建议，而镇痛药使用情况未完全记录。因此，症状的自然波动、注射的环境效应、联合干预措施及回归均值均可能解释了部分观察到的改善。前瞻性随机剂量范围试验应纳入假注射或标准治疗对照组，在可行条件下进行盲法结局评估，并将随访延长至四周以上。前瞻性记录急救药物使用、运动依从性及不良事件将有助于加强疗效和安全性评估。按影像学分级和炎症表型（包括积液或超声检测到的滑膜炎）进行分层，可能有助于识别最有可能对治疗产生反应的患者的。如果提出臭氧毒物兴奋效应作为剂量-反应机制，则应前瞻性测量氧化应激和炎症生物标志物。
结论
Din? Yava?和Ak?ay为一种最佳浓度仍不确定的干预措施提供了具有临床相关性的探索性数据。我们谨向作者及未来研究者提出以下建议：（1）除非预先设定等效界值和置信区间分析，否则避免使用等效性表述；（2）充分考虑基线严重程度和适应证混杂；（3）在考虑多重比较后，将步行试验结果视为假设生成性；（4）在随访时间更长的随机对照试验中验证剂量效应。这些改进将有助于明确在1 μg/mL浓度下观察到的表观获益是否可重复，以及是否存在具有临床意义的剂量相关差异。
作者贡献
所有作者均对本研究做出了重大贡献，无论是在研究构思、方案设计、执行、数据获取、分析与解释，还是在以上所有方面；均参与了文章的起草、修改或批判性审阅；批准了最终发表版本；同意将文章投稿至该期刊；并同意对本工作的所有方面负责。
声明
作者声明在本通信中不存在利益冲突。
致谢
在稿件准备过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI；GPT-5.6-Sol）协助进行稿件组织和语言润色。作者对所有方法学解释、计算、参考文献及最终内容进行了批判性审阅和核实，并完全承担本工作的准确性、完整性和原创性的责任。
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