以局部暴露为中心的生物材料基自身免疫及免疫介导炎症性疾病局部药物递送：从载体优化到暴露导向设计

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Biomaterial-based local drug delivery in autoimmune and immune-mediated inflammatory diseases: An exposure-centric narrative review

　　

原文未提供独立摘要；开篇亮点（Highlights）的术语化翻译为：局部药物暴露是基于生物材料递送的关键考量；滞留、定位与穿透塑造疾病部位药物暴露；直接局部药代动力学（PK）证据须与暴露替代指标相区分；生物材料性质影响药物时空可及性；暴露导向设计可能改善局部疗法的转化。

研究背景：自身免疫及免疫介导炎症性疾病包括类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）和银屑病等，呈慢性炎症、复发-缓解和器官功能进行性丧失。传统全身免疫抑制虽可减轻炎症，但持久疾病控制常受感染风险、累积毒性和患者间反应异质性限制。原文强调，一个被低估的限制不仅是活性药物效力不足，而是对药物在病变组织中“何处、何时、多久”存在控制不足。组织药物水平可显著不同于血浆水平，当病变区室进入受限或组织结合、穿透屏障、局部清除主导处置时，基于血浆的推断可能失败。既往综述多按载体类别、治疗货物或疾病适应证组织，未充分整合生物材料设计特征与局部暴露谱；许多研究以制剂定位、组织滞留、影像信号或疗效推断局部暴露，而非直接测定作用部位药物浓度。因此，作者开展以暴露为中心的叙述性综述，应用既有局部暴露原则组织生物材料基自身免疫治疗证据，而非提出新药代动力学概念。

研究人员开展的研究与意义：作者Alireza Maboudi、Tara Shekari与Ali Zamani将生物材料重新界定为局部药理学暴露的调节器，而非仅是药物载体；以RA、IBD和银屑病分别代表滞留限制、定位限制和穿透限制的暴露情境，整合平台特异性策略、疾病特异性暴露约束、局部暴露测量方法和转化挑战。其结论是递送成功取决于材料设计是否匹配目标组织的主导暴露限制；暴露导向设计可能改善局部疗法转化，未来需标准化局部暴露谱并整合局部PK-药效学（PD）表征。

方法概述（≤250字）：作者采用Scopus于2026年10月11日检索，获得319篇原创研究，按疾病、生物材料平台与局部递送术语纳入/排除，构建以暴露为中心的叙述性综述框架。关键技术包括关节腔微透析与区室特异性局部PK-PD建模、荧光/PET/SPECT/MRI等影像定位与滞留分析、离体组织切片映射和药物定量、体外释放与体外-体内相关性（IVIVC）/微生理模型（如滑膜-on-chip）。样本队列来源包括40例RA患者滑膜组织、银屑病患者多光子荧光寿命成像资料，以及佐剂诱导关节炎大鼠、CIA小鼠、DSS结肠炎和银屑病样模型等。

研究结果（保留原文小标题并浓缩）：
1 引言：通过文献综合提出局部暴露控制是独立且常未被优化的治疗维度，RA、IBD、银屑病分别例示不同局部转运与暴露约束，框架从载体中心转向暴露中心。
1.1 文献检索策略：通过Scopus检索319篇原创研究并按纳入/排除标准筛选，界定生物材料平台与疾病证据范围。
2 局部暴露的概念与实践基础：通过关节腔微透析和影像研究显示疾病相关局部PK变化及制剂在病变组织中的定位与持续，提出局部暴露是多维药理属性，由暴露量、时间轮廓和空间分布构成。
2.1 局部暴露评估的证据层级：通过比较直接PK、影像和PD终点，明确直接局部PK/微透析证据最强，影像提供定位与持续性信息但未必定量活性药物，疗效或PD生物标志物为间接证据。
2.2 生物材料介导暴露调节的药理学解释：通过材料性质与对照设计分析，认为交联密度、降解行为、粒径、表面化学和刺激响应影响局部浓度、持续性、空间分布和细胞可及性；透明质酸（HA）等天然聚合物具内在免疫调节，需未载药材料、游离药和载药制剂对照区分材料效应与药物效应。
2.3 局部递送中的暴露-反应关系：通过C_max,local、AUC_local、滞留时间和T > EC讨论，认为定位或滞留只有在转化为活性药物暴露并改善治疗反应时才具药理意义。
2.4 局部递送中游离药与总药暴露：通过总药浓度与游离药概念分析，认为总组织药物水平不必然反映可靶向相互作用的游离药，局部暴露应视为从总药物存在到生物可利用药物的连续谱。
3 调节局部暴露的生物材料平台：通过水凝胶、纳米粒、脂质载体、微针和混合系统研究，得出不同平台分别解决滞留、穿透、定位和细胞摄取；点击交联HA储库延长关节内滞留，PPS-MTX纳米粒增加关节蓄积和滑膜淋巴系统抗原提呈细胞摄取，GDNPs促进肠巨噬细胞摄取和屏障功能，CK@Lipo靶向炎症关节，溶解微针约30 s溶解且15 h释放>70% hesperidin但未直接建立体内浓度-时间，MMP敏感水凝胶释放Dex-LNP并经CD44内吞，NLC凝胶利于皮肤滞留而微针显著增加渗透；平台选择应由目标局部暴露决定。
4 疾病特异性挑战与证据：通过RA、IBD、银屑病模型比较，定义RA为滞留限制、IBD为定位限制、银屑病为穿透限制；溶解HA微针携带anemoside B4实现92.3%穿透效率、约10倍皮肤滞留和>240 μm扩散，支持穿透与滞留改善。
5 作为暴露调节器的刺激响应系统：通过ROS、MMP、pH和酶响应系统研究，得出响应性可将生物选择性编码入暴露谱，但触发特异性、过早释放和微环境异质性限制转化。
6 测量与报告局部暴露：通过影像、离体切片和区室定量研究，提出完整局部暴露谱应整合C_local、T > EC、AUC_local和相关组织区室空间分布；现有报告碎片化。
6.1 局部暴露评估的证据层级：通过三级分类明确直接局部PK、暴露替代和间接PD证据强度。
6.2 基于采样的局部药代动力学：通过佐剂诱导关节炎大鼠关节腔微透析和sinomenine原位六角液晶研究，显示AUC_local增加、清除降低、滞留延长，sinomenine的AUC_local高6.01倍，并关联TNF-α、IL-6、IL-1β和类风湿因子（RF）。
6.3 基于推断的暴露：通过AAV介导PD-L1关节内基因递送等研究，显示空间局限但暴露多为间接推断；临床或组织学结局不能确认局部药理暴露。
6.4 基于影像的局部暴露空间映射：通过⁸⁹Zr标记脂质体甲泼尼龙PET/CT、⁸⁹Zr-infliximab纳米粒PET和银屑病患者多光子成像，显示炎症关节高摄取、结肠炎症灶滞留和局部药物分布追踪。
6.5 跨研究局限：通过报告指标比较，认为粒径、表面电荷、包封率和体外释放不能可靠转化，需标准化整合时间、浓度和空间描述。
7 转化障碍：通过RA滑膜异质性（40例患者细胞因子谱变异、TNF-α产生细胞在pannus与villi间富集）和监管缺口分析，认为根本问题是对局部暴露定义、测量和基准不一致。
7.1 材料依赖的局部递送免疫调节：通过HA分子量效应分析，认为高分子量偏免疫调节、低分子量片段可经TLR2/4促炎，材料免疫生物学应纳入暴露解释。
7.2 RA局部递送策略的临床限制：通过多关节/时间异质性和单细胞联合空间转录组（三种滑膜巨噬细胞亚群）分析，认为需综合疾病分布、免疫背景和可注射性。
7.3 生物材料局部递送的IVIVC挑战：通过滑膜-on-chip、血管化免疫激活滑膜-on-chip和3D软骨-滑膜共培养，认为常规释放试验不能复现间质流、酶降解、细胞摄取和动态清除，微生理模型可补充预测。
7.4 临床转化：通过剂量选择、组织异质性和给药操作性分析，认为不能仅靠给药剂量或血浆PK，需暴露相关生物标志物/影像、患者特异剂量优化和IVIVC/IVIVP。
7.5 安全性考虑：通过材料-组织相互作用、降解和重复给药分析，认为需监测局部炎症/异物反应、免疫原性、降解产物、组织蓄积和全身泄漏。
8 未来方向：通过证据整合提出从载体中心转向暴露中心，材料选择是暴露行为的结果，需时空分辨定量、标准化暴露谱和暴露-反应验证。
9 结论：通过全文证据整合，提出局部暴露是自身免疫药物递送中关键但表征仍不足的决定因素；具体翻译见下。

讨论部分总结：转化失败常归因于生物复杂性、技术限制和监管不确定性，但更深层问题在于局部暴露缺乏一致定义、测量与基准；RA滑膜存在患者间与关节内空间异质性，单关节干预受多关节病程限制，可注射性和操作可行性影响临床实施；常规体外释放试验难以预测体内局部暴露，滑膜-on-chip等微生理模型可补充；剂量选择需基于组织暴露而非仅血浆PK，并整合暴露相关生物标志物、影像和IVIVC/IVIVP；材料本身可免疫调节，需与载药效应区分；安全性需关注局部炎症、异物反应、降解产物、蓄积、重复给药和全身泄漏；未来应标准化局部暴露谱并整合时空分辨PK与PD读出。

研究结论翻译：局部暴露已成为自身免疫药物递送中治疗成功的关键但表征仍不足的决定因素。在包括类风湿关节炎、炎症性肠病和银屑病在内的广泛炎症性疾病中，累积证据表明，生物材料赋能的递送系统可通过调节病变微环境中的组织蓄积、滞留时间和药物时空可及性，实质性重塑药理学结局。在此背景下，研究人员提出向以暴露为中心的视角转变，将治疗性能理解为局部药代动力学和药效学过程的涌现结果，包括空间分布、时间持续性和微环境特异性转运约束。该视角不替代已确立的疗效或机制终点，而是提供一个中间层，以更具机制可解释性的方式连接制剂设计与生物反应。尽管本综述以RA、IBD和银屑病为代表，暴露中心框架可扩展至其他局部暴露限制影响治疗结局的免疫介导炎症性疾病。因此，自身免疫药物递送的未来进展不仅取决于日益复杂的递送系统开发，还取决于合理工程化、测量和标准化与疾病特异性时空生物学定量对齐的局部暴露谱的能力。未来临床实施将需要暴露指导的剂量优化策略，整合生物材料设计、局部药代动力学评估和药效学结局，而非仅依赖给药剂量或制剂性能。未来研究应优先开展整合的局部PK-PD表征，以验证生物材料介导的定位变化是否转化为临床有意义的暴露-反应关系。