《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Mesenchymal stromal cell–based therapies for obesity-associated metabolic complications: Mechanistic insights, translational evidence, and future perspectives
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间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell，MSC）疗法在肥胖相关代谢并发症中的应用正受到广泛关注。然而，目前尚无随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）以减重为终点评估MSC疗法对肥胖的疗效。MSC
间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell，MSC）疗法在肥胖相关代谢并发症中的应用正受到广泛关注。然而，目前尚无随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）以减重为终点评估MSC疗法对肥胖的疗效。MSC主要通过旁分泌信号及细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）发挥作用，而非通过植入分化机制。肥胖状态会损害内源性MSC功能，从而限制了自体MSC的应用。现有的人类研究证据主要集中于MSC对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）血糖控制的作用，而非减重效果。临床转化需要建立效力检测方法、设置活性对照组并采用硬性临床终点。本综述系统梳理了MSC疗法在肥胖相关代谢并发症中的病理生理机制、临床前及临床证据，并提出了未来转化研究方向。
间充质基质细胞治疗肥胖相关代谢并发症：机制、证据与转化前景解读
一、研究背景与意义
肥胖已成为全球性流行病。2021年全球疾病负担分析估计，约21.1亿成年人（占成人人口的45.1%）存在超重或肥胖，预计到2050年这一数字将达38亿。肥胖与2型糖尿病、心血管疾病、多种癌症及脂肪肝等严重健康风险密切相关，并造成巨大的经济负担，仅美国每年归因于肥胖的直接医疗费用就超过2600亿美元。
目前肥胖管理策略包括生活方式干预、药物治疗和减重手术，但均存在局限。生活方式干预长期效果有限；GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）和GIP/GLP-1双激动剂（替尔泊肽）虽能产生临床意义的减重效果，但停药后体重反弹明显，且胃肠道不良反应常见。减重手术虽有效但具有侵入性风险，并非适用于所有患者。在此背景下，间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell，MSC）疗法作为机制上互补的新兴策略受到关注，其靶向的是肥胖相关的代谢功能障碍——炎症、胰岛素抵抗和脂肪组织重塑——而非持续的体重减轻。
二、研究内容与主要结论
本综述系统检索了MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science、CENTRAL及ClinicalTrials.gov六大数据库（检索截止2026年8月20日），纳入机制研究（体外/离体）、临床前研究（动物在体）和临床研究（人体）三个证据层级，全面梳理了MSC疗法治疗肥胖相关代谢并发症的机制、临床前证据、临床证据及转化挑战。
主要结论
（1）肥胖损害内源性MSC功能。 肥胖个体的脂肪来源MSC增殖能力下降，衰老标志物（p16、p21、p53）及衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）因子（IL-6、MCP-1）表达上调；表观遗传层面出现5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）谱的广泛改变，导致线粒体膜电位下降、脂肪酸代谢受损、超氧化物产生增加。肥胖还通过5hmC修饰上调ADMSC中IL-1β表达，损害其抗炎能力并促进M1型巨噬细胞极化。
（2）MSC主要通过旁分泌机制发挥治疗作用。 MSC在肝脏、骨骼肌和胰腺中仅短暂定位，未观察到长期植入；其治疗效应主要源于分泌的细胞因子、生长因子及细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）。ADSC来源的小EV可通过转移活性STAT3至巨噬细胞，反式激活精氨酸酶-1（arginase-1，Arg1）驱动M2极化，使胰岛素敏感性提高27.8%。
（3）MSC可促进产热和白色脂肪棕色化。 抗氧化上调的人ADMSC（过表达Sod2或过氧化氢酶）单次静脉输注可诱导网膜脂肪UCP1表达上调100–1000倍，并降低肝脏脂肪蓄积和全身TNF-α水平。MSC来源的棕色脂肪细胞（MSC-derived brown adipocytes，M-BA）在三种MSC策略中效果最强，是唯一同时降低体重和高脂血症的策略。
（4）临床证据仅覆盖T2DM血糖控制，尚无肥胖特异性RCT。 一项双盲、随机、安慰剂对照II期试验（91例T2DM患者）显示，UC-MSC三次静脉输注后48周，20%患者达到HbA1c<7.0%且胰岛素日剂量减少≥50%的复合主要终点（安慰剂组4.55%）；HbA1c下降1.31%（安慰剂组0.63%）。连续血糖监测亚研究显示43.2%治疗组患者达到目标范围内时间（time in range，TIR）≥70%（安慰剂组11.1%）。7项RCT的荟萃分析（413例）显示HbA1c平均差异为?0.87%（95% CI ?1.53至?0.22），但异质性高（I2=82%）。
（5）安全性总体良好但存在新兴关注点。 62项RCT（3546例）的荟萃分析未发现MSC治疗与严重不良事件相关，但与一过性发热（OR 3.65）、注射部位事件（OR 1.98）和疲劳（OR 2.99）显著相关。组织因子（tissue factor，TF/CD142）表达的MSC产品存在血栓栓塞风险，需补充血液相容性检测。
（6）单基因编辑不适用于多基因肥胖。 常见肥胖是高度多基因性状，涉及数百个效应量小的位点，不存在适合治疗性编辑的单一基因靶点，CRISPR-Cas9在肥胖领域的应用目前仅限于疾病建模和临床前概念验证。
三、关键技术方法
研究人员采用叙述性综述（非系统性）方法，系统检索六大数据库，结合手工检索参考文献列表和关键研究的前向引文追踪。纳入研究按证据层级分类为机制研究（体外/离体）、临床前研究（动物在体）和临床研究（人体）。因细胞来源、剂量、给药途径、模型和结局定义存在高度异质性，未进行定量合并分析，保留并讨论了冲突性和阴性/中性发现。
四、研究结果分述
4.1 肥胖病理生理与干细胞意义
肥胖导致脂肪生成失调，慢性热量过剩驱动脂肪细胞肥大和增生，尤其是内脏脂肪库。肥胖微环境通过氧化应激、内质网应激传递、线粒体与表观遗传损伤及干性丧失四个域损害内源性MSC功能。一项40例人体验究显示，肥胖者ADMSC增殖能力下降、衰老标志物上调，且无法像非肥胖者MSC那样恢复受损内皮细胞的VEGF表达和管形成能力。
4.2 代谢功能障碍与MSC-免疫轴
肥胖的慢性低度炎症主要由脂肪组织巨噬细胞（adipose tissue macrophage，ATM）浸润和向促炎M1表型极化驱动。MSC干预主要通过旁分泌介导的巨噬细胞重极化打断这一循环：瘦供体ADSC腹腔注射通过NF-κB抑制和STAT3/STAT6激活将ATM从M1重塑为M2表型；UC-MSC主要归巢至脾脏而非脂肪组织，通过促进调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）产生IL-10改善胰岛素抵抗，脾切除可消除此效应。
4.3 MSC治疗机制
MSC治疗效应以旁分泌为主。ADSC来源小EV通过STAT3/Arg1通路驱动M2极化，改善胰岛素敏感性并减轻肝脂肪变性。ADMSC条件培养基通过下调应激诱导的丝氨酸激酶（JNK1、IKKβ、ERK1、S6K1）和减少内质网应激标志物逆转3T3-L1脂肪细胞和C2C12肌细胞的胰岛素抵抗。不同细胞来源各有特点：ADMSC研究最广泛但受肥胖微环境损害；UC-MSC增殖能力高、免疫原性低且不受肥胖功能损害；胎盘MSC通过PI3K-Akt信号恢复肥胖大鼠葡萄糖和能量稳态。
4.4 临床前证据批判性评估
大量临床前研究支持MSC疗法在肥胖模型中的代谢获益，但存在关键局限：持续性体重减轻很少被证实（M-BA和db/db小鼠AD-MSC除外）；治疗方案在细胞来源、剂量（10?至10?细胞）、途径、频率和时间上差异巨大；长期随访缺乏（多数研究评估4–10周）；随机化、盲法、细胞传代/产品表征、对照臂、食物摄入、身体组成和能量消耗等关键方法学变量经常未报告。
4.5 干细胞与基因编辑
干细胞疗法通过激活PRDM16和PGC-1α等转录因子促进白色脂肪向棕色样脂肪细胞转化，增强产热和能量耗散。基因编辑方面，CRISPR-Cas9目前仅用于疾病建模（如创建等基因iPSC细胞系）和MSC功能增强的概念验证；CRISPR真正增强MSC用于肥胖尚未在体内得到证实。
4.6 临床证据
无RCT以减重、身体组成或肥胖相关临床结局为主要终点评估MSC疗法。现有证据来自T2DM或代谢并发症试验。除Zang等II期RCT外，多项开放标签或单盲研究显示MSC治疗可降低HbA1c或减少胰岛素需求，但偏倚风险较大：样本量小、伴随降糖治疗常变化、多重性很少处理、失访报告不一致。糖尿病肾病试验（NEPHSTROM、Packham等）针对不同适应症，不应与T2DM血糖试验合并比较。患者选择方面，基线C肽AUC可预测UC-MSC疗效；自体BM-MSC获益主要限于T2DM病程≤10年和BMI≤23的患者。
4.7 挑战与局限
生物学层面，肥胖本身损害MSC功能形成悖论——最需要MSC治疗的患者可能最不适合自体策略。安全性层面，荟萃分析总体支持良好安全性，但TF/CD142表达产品的血栓栓塞风险和iPSC来源产品的致瘤性需关注。制造层面，MSC产品高度异质，缺乏预测临床疗效的效力检测方法。监管层面，截至2026年8月仅一个MSC产品（Ryoncil/remestemcel-L）获FDA批准。
4.8 未来展望
细胞外囊泡和条件培养基作为无细胞策略具有非复制性、潜在更低免疫原性和更易储存等优势，但需MISEV2023合规报告。MSC与GLP-1受体激动剂联用显示机制互补性：临床前研究显示ADMSC联合艾塞那肽在改善葡萄糖不耐受、胰岛素和HOMA-IR方面优于任一单药，并可通过重平衡炎症、纤维化和凋亡标志物提供更优肾脏保护。克服肥胖诱导的MSC功能障碍的策略包括表观遗传调节、抗氧化预处理、使用非肥胖供体同种异体MSC和药物预处理。
五、结论
MSC和MSC-EV疗法在肥胖相关代谢疾病的临床前模型中显示出可重复的免疫代谢效应，主要通过旁分泌免疫调节发挥作用，包括巨噬细胞重极化、改善胰岛素敏感性和脂肪组织重塑。然而，人类证据迄今仅涉及2型糖尿病的血糖控制和代谢并发症，而非持续减重；尚无肥胖特异性随机对照试验。热情必须被肥胖诱导的自体MSC功能损害、产品异质性、有限的持久植入以及制造和监管障碍所节制。理性转化需要标准化的效力检测方法、含适当活性对照的肥胖特异性早期试验、客观身体组成终点、血管内产品的血液相容性（TF/CD142）检测和长期安全监测。无细胞EV策略和机制互补的联合疗法（如与GLP-1受体激动剂联用）前景广阔，但在做出临床声明前需要严格、标准化的评估。
