《Bioorganic Chemistry》：A Tetrahydroxanthylium-thiophene-triphenylamine based photosensitizer targeting mitochondrial DNA G-quadruplexes for overcoming cisplatin-resistant lung Cancer via white light photodynamic therapy
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•光敏剂 TX5 专为与线粒体 DNA G-四联体结合而设计，并具有白光响应的光物理性质。•TX5 在线粒体中实现 I 型光动力生成羟基自由基，以逃避 A549/DDP 肺癌细胞中的顺铂耐药性。•光激活的 TX5 触发 G2/M 期阻滞和内源性凋亡，抑制肿瘤生长，用于耐药肺癌
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光敏剂 TX5 专为与线粒体 DNA G-四联体结合而设计，并具有白光响应的光物理性质。
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TX5 在线粒体中实现 I 型光动力生成羟基自由基，以逃避 A549/DDP 肺癌细胞中的顺铂耐药性。
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光激活的 TX5 触发 G2/M 期阻滞和内源性凋亡，抑制肿瘤生长，用于耐药肺癌治疗。
引言
肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因，以铂为基础的化疗是临床干预的基石[1]。然而，顺铂等药物的疗效常因快速产生多药耐药性而受到损害。顺铂耐药性肺癌因获得的生理适应性（主要是增强的核 DNA 修复机制、上调的药物外排和升高的凋亡阈值）而对常规治疗具有高度耐药性[2],[3],[4]。因此，迫切需要开发替代治疗模式，以绕过传统的核 DNA 靶向途径，有效消灭这些高度耐药的癌细胞。近年来，为对抗此类难治性恶性肿瘤，靶向小分子抗癌药物的开发探索了广泛的有效团和特权支架（如查尔酮、噁二唑、噻唑烷二酮和呋喃衍生物）[5],[6],[7],[8]，以及多种机制，包括抑制关键信号激酶（如 PI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MEK/ERK、PIM、突变型 B-Raf）和表观遗传调节剂如 HDAC[9],[10],[11],[12],[13]。
尽管传统化疗取得了这些广泛进展，光动力疗法（PDT）是一种极具前景的非侵入性治疗策略，利用光照射激活光敏剂（PS），产生高细胞毒性的活性氧（ROS）以消融肿瘤[14],[15],[16],[17],[18],[19]。为专门绕过顺铂耐药细胞固有的强健核 DNA 修复机制，将光动力作用靶向细胞质关键细胞器，如线粒体，已成为一种非常有效的方法[20],[21],[22],[23],[24],[25]。线粒体在细胞生物能量学中发挥核心作用，是内源性凋亡级联反应的主要调节者[26],[27],[28]。此外，线粒体 DNA（mtDNA）由于缺乏保护性组蛋白而对氧化损伤高度易感[29],[30]。关键的是，mtDNA 含有富含鸟嘌呤的序列，可轻松折叠成称为 G-四联体（G4）的稳定二级结构[31],[32],[33],[34]。能够选择性结合并稳定 mtDNA G4 的小分子配体可诱导严重的结构损伤并破坏线粒体功能，使其成为对抗耐药性恶性肿瘤的理想治疗靶点[35],[36],[37]。
基于这一战略原理，我们报道了一类新型线粒体靶向、mtDNA G4 结合光敏剂的合理设计与合成，基于四氢氧蒽鎓骨架。选择四氢氧蒽鎓核心作为脂溶性阳离子锚，以确保在线粒体基质中高优先累积[37],[38],[39],[40]。为探索关于 G4 结合和光动力功效的结构-活性关系（SAR），设计了两个平行的分子系列：一个在核心上带有空间位阻大的苯甲酸附加基团（TX1–TX3），以及一个不含此基团的简化系列（TX4–TX6）。为优化生物应用的光物理性质，我们战略性地共价连接了噻吩 π-桥和三苯胺基团到四氢氧蒽鎓支架[41]。假设这种扩展共轭体系与电子给体转子结合，可为 PDT 提供最佳的光收集能力，同时实现靶标激活的荧光成像。通过严格的 SAR 分析和生物物理评价，我们成功鉴定出一种有前景的先导化合物 TX5，它通过诱导灾难性线粒体功能障碍并在耐药肺癌模型中触发内源性凋亡来逃避耐药性。
章节摘要
设计、合成和光物理性质
目标化合物通过不同噻吩-三苯胺衍生物与脂溶性阳离子四氢氧蒽鎓核心偶联进行战略合成（方案1）。为研究空间位阻对靶标结合的影响，将化合物库分为两个不同的结构子集。化合物 TX1–TX3 具有带有庞大苯甲酸基团取代的四氢氧蒽鎓骨架。相比之下，化合物 TX4–TX6 具有简化的、未取代的四氢氧蒽鎓核心。
为
结论
总之，我们合理设计并合成了一系列新型光敏剂，专门靶向线粒体 DNA G4，利用与噻吩-三苯胺转子共轭的脂溶性阳离子四氢氧蒽鎓骨架。严格的 SAR 分析显示，从四氢氧蒽鎓核心中移除庞大的苯甲酸附加基团（TX4–TX6）对于实现与末端 G-四联体的高亲和力平面 π-π 堆叠至关重要。优化的先导化合物 TX5，
化合物合成
中间体 2（或 4），的合成方法是：在剧烈搅拌下，将 2-(4-二乙氨基-2-羟基苯甲酰)苯甲酸（或 4-(二乙氨基)-2-羟基苯甲醛）（1 mmol）分批加入预冷的浓 H2SO4（5 mL）中的环己酮（2 mmol）。反应混合物在 90 °C 下搅拌 2 小时，冷却至室温，然后倒入冰中。向水溶液中加入 70% 高氯酸（1 mL）诱导沉淀。过滤所得沉淀物
CRediT 作者贡献声明
甘李：调查。胡明浩：撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，监督，调查，资金获取。
伦理声明
本研究按照 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。
本研究获得深圳大学批准。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本论文报道的工作。
致谢
本工作得到深圳科技计划（JCYJ20250604181732042）支持。感谢深圳大学仪器分析中心提供共聚焦成像分析和 NMR 测试。
甘李|胡明浩
