靶向保护性肾素–血管紧张素系统（RAS）通路治疗肺气肿：促进炎症消退与恢复肺稳态的临床前证据

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Targeting protective renin–angiotensin system pathways in pulmonary emphysema: Preclinical evidence for resolving inflammation and restoring lung homeostasis

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）仍是全球致病和致死的主要原因之一，且仍缺乏有效的疾病修饰治疗。当前药物治疗主要缓解症状并减少急性加重，但在阻止进行性肺破坏或促进组织修复方面能力有限。越来越多证据表明，除经典心血管功能外，肾素–血管紧张素系统（RAS）还在调节肺部炎症、氧化应激、细胞外基质重塑、细胞衰老及内源性修复机制中发挥核心作用。实验研究显示，药物抑制ACE/Ang II/AT₁轴以及激活保护性AT₂受体和ACE2/Ang-(1–7)/Mas通路，均可减弱COPD进展中的多种病理过程。本综述中，研究人员全面讨论支持在实验性肺气肿模型中通过药物调控RAS的现有临床前证据，重点阐述这些治疗策略相关的抗炎、抗氧化、抗纤维化、促炎症消退和再生机制。研究人员进一步讨论新出现的证据，表明保护性RAS通路激活不仅抑制炎症，还通过调节自噬、炎症小体活化、细胞衰老和内源性再生信号促进组织修复。这些发现共同将保护性RAS调节定位为COPD有前景的疾病修饰策略，并为未来旨在恢复肺稳态的转化和临床研究提供有力依据。

论文解读：保护性肾素–血管紧张素系统通路在肺气肿中的临床前证据

COPD（慢性阻塞性肺疾病）是全球第三位死因，疾病负担随吸烟、人口老龄化及环境暴露而增加。现有药物主要缓解症状和减少急性加重，不能阻止进行性肺破坏，也不能恢复已损伤的肺泡结构。COPD的病理过程涉及持续炎症、氧化应激、蛋白酶–抗蛋白酶失衡、细胞外基质重塑、细胞衰老及内源性修复缺陷；吸烟等暴露造成肺泡上皮和毛细血管内皮损伤后，若炎症不能有效消退，可导致肺气肿（PE）。因此，寻找既能限制炎症又能促进组织修复的内源性保护通路成为治疗目标。RAS（肾素–血管紧张素系统）除心血管作用外，还参与肺部炎症、纤维化、氧化应激和修复；其中ACE（血管紧张素转换酶）/Ang II（血管紧张素II）/AT₁（血管紧张素II 1型受体）轴促进损伤，而ACE2（血管紧张素转换酶2）/Ang-(1–7)（血管紧张素-(1–7)）/Mas（Mas受体）轴及AT₂（血管紧张素II 2型受体）等具有保护作用。本文即围绕实验性肺气肿中保护性RAS通路的临床前证据，讨论炎症消退、组织修复与肺稳态恢复的可能策略。

研究人员开展的是临床前证据综述，而非原始实验研究；其结论是：药物抑制ACE/Ang II/AT₁轴及激活AT₂、ACE2/Ang-(1–7)/Mas等保护性通路，可减轻炎症、氧化应激、细胞外基质重塑、炎症小体活化和细胞衰老，并促进炎症消退和组织修复；保护性RAS调节有望成为COPD的疾病修饰策略，但仍处于临床前阶段，需转化和临床研究验证。其意义在于将治疗思路从单纯抑制有害RAS轴转向主动激活内源性保护与修复机制。

该文为临床前证据综述，未纳入原始临床样本队列；方法学核心是汇总COPD/肺气肿实验模型及RAS药理学干预证据。模型包括慢性香烟烟雾暴露、气管内香烟烟雾提取物滴注、猪胰弹性蛋白酶（PPE）诱导、木瓜蛋白酶诱导及遗传修饰模型；干预包括AT₁受体拮抗剂（氯沙坦、缬沙坦）、AT₂受体激动剂Compound 21（C21）和Mas受体激动剂Ang-(1–7)（含口服羟丙基-β-环糊精（HPβCD）复合制剂、皮下渗透泵等）；结局涉及炎症细胞与细胞因子、氧化应激、组织形态计量、肺功能、巨噬细胞吞噬与极化、自噬、衰老、NLRP3炎症小体及Wnt/β-catenin信号等。

1. 一般考虑：原文概述COPD的全球负担、异质性、肺内外表现、诊断与治疗局限，指出吸烟诱导的慢性炎症和修复失败导致肺气肿及小气道重塑；结论是识别能限制炎症并促进修复的内源性保护通路是重要治疗目标。

2. 肾素–血管紧张素系统概述：原文介绍经典ACE/Ang II/AT₁轴与反向调节ACE2/Ang-(1–7)/Mas轴，以及Ang II/AT₂、alamandine/MrgD和alamandine-(1–5)等扩展成分；并说明肺组织存在局部RAS及细胞类型特异性表达。结论支持肺部RAS可作为慢性肺病靶点。

3. 基于RAS调控的COPD临床前研究：聚焦抗炎与促炎症消退通路：原文指出实验模型是研究COPD病理和药物干预的必要工具，常用香烟烟雾、香烟烟雾提取物、蛋白酶诱导及遗传模型；不同模型在损伤特征、病程、可重复性和成本上不同，模型选择取决于研究目的。

3.1 AT₁受体拮抗：多项研究显示AT₁阻断可减轻香烟烟雾诱导的肺气肿、炎症、氧化应激和TGF-β（转化生长因子-β）信号，改善肺力学；但Hepworth等的研究未降低BALF炎症细胞，仅降低IL-6（白细胞介素-6）表达。原文结论是AT₁阻断有潜在保护作用，但疗效取决于实验背景、肺部RAS状态、模型和终点。

3.2 AT₂受体激动剂：Mei等使用C21在急性和慢性香烟烟雾模型中减轻炎症、氧化应激、纤维化标志物和肺气肿，改善肺功能，并促使肺泡巨噬细胞由M1向M2表型转变、恢复吞噬功能，抑制MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和NF-κB（核因子-κB）信号；同时使肺RAS向保护性表型偏移。原文结论是该通路有保护证据，但仅来自同一研究组的有限临床前研究，需进一步验证。

3.3 Mas受体激动剂：Zhang等发现Ang-(1–7)可减轻香烟烟雾诱导的炎症和纤维化，但未逆转已形成肺气肿或恢复肺功能；Pan等发现Ang-(1–7)通过抑制NOX4（NADPH氧化酶4）来源活性氧和恢复自噬减轻肺纤维化；Bastos等使用口服Ang-(1–7)/HPβCD在已建立PPE诱导肺气肿中改善活动能力、肺泡结构和肺过度充气；Magalh?es等延长口服治疗4周，进一步降低NF-κB1、NLRP3、IL-1β、衰老标志物p53/p16/p21、胶原I/III和MMP-9（基质金属蛋白酶-9），并激活Wnt/β-catenin通路；Hung等显示ACE2缺陷小鼠香烟暴露后肺损伤加重。原文结论是ACE2/Ang-(1–7)/Mas轴通过多机制发挥保护作用，但在已建立肺气肿中恢复肺结构证据仍有限。

3.4 未来展望与转化挑战：原文指出现有研究多来自动物模型，不能完全反映人类COPD异质性；存在发表偏倚和独立重复不足；治疗时机、治疗窗、剂量、制剂和给药途径尚不明确；需关注长期安全、性别差异和患者分层。COVID-19相关试验提示疾病阶段和治疗背景的重要性，但不能直接外推到稳定期COPD。结论是需机制验证、独立重复、人源样本和规范临床试验。

讨论部分总结：保护性RAS调节可同时作用于炎症、氧化应激、细胞外基质重塑、炎症小体、细胞衰老和再生信号，因而具有疾病修饰潜力；但该领域仍处临床前阶段，研究数量有限、设计异质，且缺乏COPD患者临床试验。Ang-(1–7)/Mas轴转化基础相对较先进，口服HPβCD复合制剂和其他递送策略提供药理基础；alamandine/MrgD、alamandine-(1–5)和Ang IV等仍未在COPD或肺气肿中直接研究。未来应优先采用疾病建立后的治疗方案、临床相关模型、优化递送系统和RAS失衡生物标志物。

研究结论部分译文：现有临床前证据支持RAS是COPD的重要药理靶点，尤其是通过抑制有害的ACE/Ang II/AT₁受体轴以及激活保护性AT₂受体和Ang-(1–7)/Mas受体轴。这些策略可减轻炎症、氧化应激、细胞外基质重塑、炎症小体活化和细胞衰老，同时促进与炎症消退和组织修复相关的机制。然而，该领域仍处于临床前阶段：研究数量有限、实验设计异质，且缺乏评估Mas受体激动剂、口服Ang-(1–7)制剂或选择性AT₂受体激动剂在COPD患者中作用的临床试验。其他保护性RAS成分，包括alamandine/MrgD、新近发现的alamandine-(1–5)和Ang IV，也可能是潜在治疗靶点，但其在COPD和肺气肿中的作用尚未被直接研究，治疗相关性仍需实验评估。在目前研究的保护性RAS通路中，Ang-(1–7)/Mas轴的转化基础相对更成熟；Ang-(1–7)已在COPD之外的临床研究中评估，包括II期试验，提示其药理给药具有临床可行性，但这些结果不能直接外推到COPD。重要的是，已建立肺气肿的临床前研究显示，在肺损伤形成后启动Ang-(1–7)治疗可促进肺泡结构改善或恢复；口服HPβCD复合制剂及其他递送策略的发展为未来优化Ang-(1–7)治疗提供了药理基础。综上，这些发现将Ang-(1–7)/Mas轴定位为COPD进一步转化研究中最有前景的候选之一，但仍需与其他保护性RAS通路进行直接比较研究。未来研究应优先开展疾病建立后的治疗方案、临床相关模型、优化递送系统及RAS失衡生物标志物研究。总之，这些发现支持COPD药理学发生范式转变：激活内源性保护性RAS通路可能补充常规抗炎和支气管扩张治疗，不仅促进疾病控制，还促进损伤肺的修复。