用于神经药物递送的长期超声增强对流注射装置

《Device》：Long-term ultrasound-enhanced convective injection device for neural drug delivery

　　

全局图景

将治疗性药物递送至大脑面临两大关键障碍：大多数药物在治疗浓度下因体积过大而无法穿过血脑屏障（BBB），且原位注射方法需要反复进行有创手术，有损及健康组织的风险。增强药物递送的策略包括利用经颅超声（US）远程破坏BBB，使全身给药的药物短暂浸润脑实质，或在恒定正压下使用对流增强递送（CED）局部注射药物。全身注射策略受限于脱靶毒性，且外部超声设备体积庞大、资源消耗大。虽然CED可实现靶向的脑实质分布，但其仍仅限于急性应用场景，依赖外部设备，且由于致密神经组织的阻力导致组织穿透性较差。现有方法均无法在不反复开颅、不产生回流丢失的情况下，实现治疗载荷向大脑的慢性可控递送。LUCID通过将超声增强对流递送与一个完全可植入、无线控制的平台相结合来应对这些挑战，相较于针筒式CED，显著扩大了脑实质分布体积。该平台在组织模拟物中实现了20小时连续无线运行，为未来可编程、纵向治疗方案奠定了技术基础，可消除反复手术取证的必要性，并将分布范围拓展至单纯压力驱动灌注所能达到的水平之外。

要点

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24元件超声阵列与打印神经递送导管集成

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无线供电与控制支持20小时模拟物递送实验

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单次成对模拟物实验中，超声使染料分布面积大致翻倍

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LUCID将急性脑内对比剂分布体积较针筒CED提高40%

摘要

靶向脑内递送仍然充满挑战，因为现有方法需要反复开颅手术、依赖有创设备，或采用全身给药但血脑屏障（BBB）穿透性差。在此，我们提出了长期超声增强对流注射装置（LUCID），一种慢性可植入系统，集成了柔性24元件压电微加工超声换能器（pMUT）阵列、双光子3D打印导管、无线供电PCB以及被动渗透泵储药仓，实现完全可植入的超声增强对流递送。超声可增加间质传输和分布体积，超越传统压力驱动灌注。我们展示了在不同梯度BBB排除范围内的载荷分布：罗丹明B（479 Da）、钆塞酸二钠（605 Da；体内）以及TRITC-葡聚糖（~70 kDa；尺寸匹配大型治疗性蛋白质）。通过消除反复手术干预，LUCID实现了纵向递送方案，局部增强BBB排除载荷的分布，在脑肿瘤、神经退行性疾病及基因治疗直接递送至神经环路方面具有潜在应用。该技术满足了微创、可编程、长期药物递送这一迫切未满足的需求。

图形摘要