《Expert Reviews in Molecular Medicine》：Targeted Cancer Therapy in NCCN-Guided Oncology
编辑推荐：
背景：本综述对单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）在现代肿瘤学中的变革性作用进行了批判性综合，这些作用反映在指定2025年数据收集窗口内评估的最新
背景：本综述对单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）在现代肿瘤学中的变革性作用进行了批判性综合，这些作用反映在指定2025年数据收集窗口内评估的最新美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中。方法：研究人员从近200种推荐靶向药物中，重点关注临床影响最大的药物，这些药物根据使用频率、范式转变影响和跨多种肿瘤类型的相关性进行选择。对每种疗法，讨论了作用机制、生物标志物驱动的应用、肿瘤不可知论（tumour-agnostic）批准和里程碑式临床试验。结果：本研究强调了从经验性化疗向精准医学的演变，并批判性地审视了耐药机制、安全性、真实世界可及性差异以及分子诊断的整合。还讨论了联合策略、适应性试验设计和下一代治疗模式。结论：这项工作为临床医生和研究人员提供了驾驭快速扩展的精准肿瘤学治疗领域的简明参考。
癌症是全球发病率和死亡率的主要原因，每年约报告2000万新发病例和900万死亡病例。尽管筛查和早期诊断取得进展，全球癌症负担仍在增加，凸显了更有效和精准引导的治疗策略的必要性。过去三十年中，靶向治疗尤其是单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的发展已从根本上重塑癌症治疗格局，使其从非选择性细胞毒性化疗转向分子引导、生物标志物驱动的策略。随着靶向药物和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）进入更早期的疾病阶段，生物标志物选择、毒性管理和多学科协调变得日益重要。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南整合了快速增长的临床证据，截至2025年已纳入近200种靶向药物。然而，这些指南内容庞杂，缺乏对mAbs和TKIs跨疾病整合模式的系统审视。为此，研究人员开展了本项叙述性综述，旨在通过分析NCCN指南中mAbs和TKIs的临床定位、生物标志物依赖性、肿瘤不可知论（tumour-agnostic）适应症和跨疾病适用性，提供理解靶向治疗如何重塑当代肿瘤学的结构化框架。
作为叙述性综述，主要分析数据提取自2025年3月28日至9月5日期间评估的全部67个NCCN临床实践指南，涵盖126种组织病理学癌症亚型。纳入标准为靶向治疗平台，包括mAbs、小分子TKIs、抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）、双特异性抗体（bispecific antibodies）、mTOR抑制剂（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂）、蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）、BCL-2抑制剂维奈克拉（venetoclax）和免疫调节剂来那度胺（lenalidomide）；排除了常规细胞毒性化疗。两名研究人员进行初步数据提取，另两名进行交叉核对。根据用药频率、范式转变影响和肿瘤不可知论监管状态，优先详细讨论临床影响最大的药物。此外，研究人员使用PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science进行了非系统性文献检索，检索更新至2026年8月12日，未限制发表日期，并纳入关键指南和里程碑研究。
【主要研究结果】
（一）mAbs与TKIs的比较：mAbs是约150 kDa的大分子生物制剂，主要靶向细胞外受体或配体，通常经静脉或皮下给药，半衰期数天至数周，生物标志物检测多为免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）；TKIs是小于1 kDa的小分子，进入细胞抑制胞内激酶，口服给药，半衰期数小时至数天，部分可穿透血脑屏障，检测多基于下一代测序（next-generation sequencing，NGS）。两者毒性谱和耐药机制不同，在临床上互补而非竞争。
（二）免疫检查点抑制剂：pembrolizumab和nivolumab是NCCN指南中纳入最广泛的PD-1抑制剂，分别拥有超过108项和接近100项适应症。Pembrolizumab于2017年成为首个获批用于MSI-H/dMMR实体瘤的肿瘤不可知论疗法，基于KEYNOTE-158和KEYNOTE-164试验。在黑色素瘤和NSCLC中，两药均显著改善生存；在消化道肿瘤、肝细胞癌和肾细胞癌中，其使用模式各有特点，反映了生物标志物依赖性和临床需求差异。Dostarlimab用于dMMR/MSI-H子宫内膜癌和直肠癌，GARNET和RUBY试验显示高客观缓解率（objective response rate，ORR）和生存获益；durvalumab基于PACIFIC和AEGEAN试验在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中取得突破；ipilimumab联合nivolumab在多种恶性肿瘤中诱导深度持久缓解。
（三）非ICI单克隆抗体：trastuzumab变革了HER2阳性乳腺癌治疗，基于NSABP B-31和HERA试验显著改善无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS），成为多瘤种标准治疗；bevacizumab是首个抗血管生成mAb，在卵巢癌维持治疗中具有重要意义；rituximab通过GELA试验确立了R-CHOP方案在弥漫大B细胞淋巴瘤中的标准地位；cetuximab和panitumumab用于RAS野生型转移性结直肠癌，引入生物标志物驱动的阴性选择；brentuximab vedotin作为CD30靶向ADC，在霍奇金淋巴瘤和CD30阳性T细胞淋巴瘤中显示高响应率。
（四）ALK、ROS1、RET和NTRK融合抑制剂：larotrectinib作为首个选择性TRK抑制剂，获批用于NTRK融合阳性实体瘤，建立组织不可知性治疗范式；entrectinib在ROS1阳性NSCLC中显示全身和颅内活性；repotrectinib在TRIDENT-1试验中，TKI初治ROS1融合阳性NSCLC的ORR达79%，并克服溶剂前沿突变；selpercatinib在LIBRETTO-001试验中，RET融合阳性NSCLC初治患者ORR达85%；cabozantinib是多靶点激酶抑制剂；crizotinib开启NSCLC靶向治疗范式，但CNS穿透性差和耐药突变促进了下一代抑制剂开发。
（五）MAPK通路抑制剂：vemurafenib是首个获批的BRAF抑制剂，BRIM-3试验显示死亡风险降低63%；dabrafenib联合trametinib在COMBI-d和COMBI-v试验中显著改善PFS和OS，成为BRAF突变黑色素瘤的标准治疗，并在BRAF V600E突变NSCLC和间变性甲状腺癌中显示活性，验证了垂直通路抑制策略。
（六）VEGF通路TKI：sunitinib在III期试验中优于干扰素-α，确立转移性肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）中抗血管生成治疗标准；pazopanib在COMPARZ试验中显示非劣效且耐受性更佳，并改善软组织肉瘤PFS；lenvatinib在放射性碘难治性甲状腺癌和肝细胞癌中有效，与pembrolizumab联合在RCC中获突破，凸显VEGF-ICI联合重要性。
（七）mTOR抑制剂：everolimus在RECORD-1试验中改善经治转移性RCC的PFS，并在RADIANT-3和RADIANT-4试验中用于神经内分泌肿瘤，改善PFS；sirolimus作为母体化合物受药代动力学限制，为everolimus开发奠定基础。
（八）血液系统恶性肿瘤特异性药物：lenalidomide在多发性骨髓瘤中作为基础治疗，在诱导、维持和复发治疗中均改善PFS和OS，并通过cereblon介导的Ikaros/Aiolos降解发挥作用；bortezomib作为首个蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤一线和复发治疗的核心药物；venetoclax在慢性淋巴细胞白血病中联合obinutuzumab或rituximab改善PFS，在急性髓系白血病中联合阿扎胞苷或阿糖胞苷使完全缓解率翻倍并延长OS。
（九）预测性生物标志物与耐药：基因组生物标志物包括EGFR突变、ALK/ROS1/RET/NTRK融合、BRAF V600E、MET外显子14跳跃、KRAS G12C等；HER2扩增已扩展至多瘤种。液体活检循环肿瘤DNA（circulating tumour DNA，ctDNA）用于伴随诊断和疗效监测，DYNAMIC试验显示ctDNA指导管理可减少辅助化疗。耐药机制包括靶点内二次突变（如EGFR T790M/C797S）、旁路信号激活和组织学转化，克隆演变和肿瘤内异质性驱动耐药。
（十）下一代平台与安全性：约400个ADCs和超过200个双特异性抗体在研，包括双载荷ADC、双特异性ADC、前体抗体和纳米抗体等。安全性方面，ICI需免疫抑制和分级再挑战管理，TKI常出现皮肤、胃肠道和心血管毒性，ADC的间质性肺病需特别关注，管理策略随药物向早期和长期应用转变。
（十一）真实世界证据与指南差异：真实世界结局常低于临床试验基准，尤其在试验不合格患者中；少数族裔和低收入人群对分子检测的可及性较低。NCCN、ESMO和ASCO在方法学上存在差异：ESMO使用ESCAT和ESMO-MCBS进行靶点可操作性和获益分级，NCCN更新频繁但缺乏比较性价值评估工具；对肿瘤不可知论适应症已达成国际共识。
【总结与讨论】综上所述，mAbs和TKIs已将肿瘤治疗从经验性细胞毒性疗法转变为分子引导的精准策略。NCCN指南的广泛纳入反映了生物标志物驱动治疗已成为多种肿瘤和疾病阶段的标准治疗。尽管耐药、肿瘤异质性和可及性差异等挑战依然存在，但下一代抑制剂、联合策略和肿瘤不可知论批准进一步巩固了靶向治疗的核心地位。研究人员强调，未来肿瘤学将依赖mAbs和TKIs与多模式、适应性策略的智能整合，以应对肿瘤演变和患者特异性背景。研究结论为：这项工作为临床医生和研究人员提供了驾驭快速扩展的精准肿瘤学治疗领域的简明参考；靶向治疗体现了癌症治疗的演变，提供了持久的、延长生命的且潜在治愈性的选择，继续重新定义多种恶性肿瘤的治疗标准。
