《Brain, Behavior, and Immunity》：Self-reported sleep disturbances during chemotherapy mediate circulating IL-1β effects on subjective cognitive decline in breast cancer patients
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•化疗期间的睡眠障碍与促炎标志物水平升高有关。•化疗期间的睡眠障碍可预测治疗后的主观认知衰退。•化疗期间IL-1β水平升高可预测治疗后的主观认知衰退。•睡眠障碍在IL-1β对化疗后主观认知衰退的影响中起中介作用。引言乳腺癌是女性中最常见的癌症，在美国，约每8名女性中就有1人在
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化疗期间的睡眠障碍与促炎标志物水平升高有关。
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化疗期间的睡眠障碍可预测治疗后的主观认知衰退。
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化疗期间IL-1β水平升高可预测治疗后的主观认知衰退。
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睡眠障碍在IL-1β对化疗后主观认知衰退的影响中起中介作用。
引言
乳腺癌是女性中最常见的癌症，在美国，约每8名女性中就有1人在其一生中会被诊断出乳腺癌，占美国女性新诊断癌症病例的30%以上（Siegel等，2025）。值得注意的是，乳腺癌的5年生存率相对高于90%（乳腺癌生存率，xxxx）。高发病率与低死亡率的结合导致乳腺癌幸存者群体不断扩大，其中许多人在治疗期间经历急性治疗相关后果，且这些后果可能在治疗结束后持续存在。在乳腺癌的治疗中，化疗药物仍然是标准治疗方案，近57%的乳腺癌病例接受多药联合化疗方案（乳腺癌治疗，xxxx）。虽然化疗对快速分裂的癌细胞有效，但其在治疗期间和治疗后也可能产生有害的副作用。
一个正在积极研究的显著副作用是化疗相关认知障碍（CRCI）（Sleurs，2022）。CRCI在乳腺癌患者中的患病率差异很大，21–90%的患者在治疗期间和治疗后经历主观认知衰退（Pullens等，2010）。化疗后乳腺癌幸存者的客观认知障碍患病率也存在较大差异，15–50%的患者报告一个或多个认知领域存在缺陷（Vardy和Tannock，2007）。尽管存在这种异质性，CRCI仍然是癌症生存管理中的一个主要问题，因为主观和客观认知衰退可能在治疗停止后持续恶化，或在治疗后延迟发作（Wefel等，2010，Van Der Willik，2018，Boscher，2020，2020），从而影响生活质量（Vitali，2017）。由于CRCI症状的病因尚不确定，如化疗的直接神经毒性作用或治疗的间接外周反应（Lv等，2020），目前尚无针对CRCI的治疗方法。因此，迫切需要识别出在化疗治疗期间和治疗后可能介导或导致CRCI的可靶向机制。
化疗的另一个常见副作用是睡眠障碍，尤其是与失眠相关的症状，包括入睡困难和维持睡眠困难（Durán-Gómez，2023，Garland等，2019）。在一般人群和癌症人群中，失眠在女性中的患病率均高于男性，因此女性乳腺癌患者在接受治疗期间发生睡眠障碍的风险更高（Savard等，2011，Zeng，2020）。此外，化疗引起的睡眠障碍可能加剧或加重其他治疗副作用，如认知衰退。一项对观察性临床研究进行的系统综述报告指出，失眠的存在与乳腺癌患者（Liou，2019）以及更广泛的各种非中枢神经系统癌症患者（Duivon等，2022）的认知障碍高度相关。
睡眠影响认知功能的一个可能机制是通过炎症途径。尽管化疗药物直接针对快速分裂的细胞，但其脱靶效应导致促炎介质（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1β）水平升高（Behranvand，2021）。循环炎症标志物的升高与认知衰退相关，尤其在癌症背景下更为明显。一项针对乳腺癌患者的系统综述观察到，在化疗治疗前、中、后，促炎因子的增加与认知衰退之间存在显著关联（Schroyen，2022）。事实上，这一关联甚至在化疗后长达20年仍可被观察到（Van Der Willik，2018，Krueger和Majde，2003，Frey等，2007）。睡眠与炎症之间存在公认的 bidirectional 关系（Krueger和Majde，2003，Frey等，2007）。例如，在人类中，以IL-1β升高为特征的过度炎症与以非快速眼动睡眠减少为特征的睡眠障碍有关（Clinton等，2011）；而对循环炎症标志物与睡眠之间关联的临床研究进行meta分析发现，IL-6和C反应蛋白（CRP）升高与失眠或失眠症状的存在强烈相关（Irwin，2019）。因此，化疗期间的睡眠障碍可能导致炎症因子水平升高，或者化疗引起的循环炎症可能促进治疗期间的睡眠障碍，最终导致治疗结束后持续存在的认知障碍。
总之，化疗治疗后的认知衰退与睡眠障碍（Liou，2019）和循环炎症因子（Schroyen，2022，Yeh，2023）独立相关；然而，这些因素在化疗治疗全程及治疗后的纵向关系仍不清楚。我们假设，化疗期间睡眠障碍的发生率增加与循环炎症因子的升高相关，这在短期和长期临床睡眠限制研究中均已观察到（Irwin等，2015，Schroyen，2021），而这将进一步预测治疗结束后的认知功能下降。另一种可能是，循环炎症因子的升高可能导致睡眠障碍，进而导致治疗后的认知功能下降（图1）。更好地了解这些因素在化疗期间和治疗后如何相互作用，将提供宝贵的机制信息，不仅有助于识别可能在治疗后更容易出现认知副作用的患者，还有助于识别可调节因素（如睡眠），以改善癌症患者的认知功能，从而提高其生活质量。
各部分摘要
受试者招募
受试者于2019年11月至2022年2月在美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学Stephanie Spielman综合乳腺中心招募，纳入一项纵向观察性母研究（n = 77）。该母研究旨在探讨化疗治疗期间肠道微生物组的变化与认知变化之间的关系。纳入和排除标准已在此前文献中描述（Prather等，2013）。简言之，受试者为近期确诊的
受试者特征与人口统计学信息
母研究的人口统计学和治疗特征已在此前文献中描述（Prather等，2013）。由于部分信息缺失，本研究排除了两名受试者，因此受试者的人口统计学和特征与母研究基本一致。与本研究分析特别相关的特征（补充表1），受试者的年龄对于乳腺癌队列而言相对较轻（平均±标准差：50.1 ± 11.1岁；范围= 28.9–74.6岁）。共有
讨论
本研究的主要目标是探讨化疗期间的睡眠障碍和循环炎症因子与乳腺癌患者治疗后认知衰退之间的关系（图1）。尽管许多横断面研究已确定了这些因素之间的关系，但在化疗期间和治疗后的纵向关系尚缺乏充分描述。初始假设是，化疗期间的睡眠障碍会增加循环炎症细胞因子
结论
总体而言，这些发现扩展了以往关于炎症因子、睡眠障碍与乳腺癌背景下主观认知之间稳健关系的研究工作。具体而言，结果表明，化疗期间的促炎因子通过化疗期间的睡眠障碍对治疗后主观认知衰退具有因果作用或贡献作用。这些发现需要在更大规模、更多元化的临床研究中得到验证。尽管如此，
作者贡献声明
Zoe M. Tapp：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、方法学、调查研究、形式化分析、概念构思。Jeremy T. Beales：撰写——审稿与编辑、验证、形式化分析。Seth Adarkwah Yiadom：撰写——审稿与编辑、验证、形式化分析。Sagar D. Sardesai：撰写——审稿与编辑、资源支持。Nicole O. Williams：撰写——审稿与编辑、资源支持。Margaret E. Gatti-Mays：撰写——审稿与编辑、资源支持。Daniel G. Stover：
未被引用的参考文献
Zahnd和McLafferty，2017；Escalante和Manzullo，2009。
利益冲突声明
作者声明他们不存在已知的财务利益冲突或个人关系可能会影响本文所报告的工作。
致谢
本研究部分由美国国立卫生研究院拨款R01 CA216290及俄亥俄州立大学Wexner医学中心资助。作者感谢Intelligut研究参与者、Melina Seng以及ángela del águila博士、Lauren Otto-Dobos博士、Corena Grant博士和Lindsay Strehle博士提供的技术指导与帮助。
Zoe M. Tapp|Jeremy T. Beales|Seth Adarkwah Yiadom|Sagar D. Sardesai|Nicole O. Williams|Margaret E. Gatti-Mays|Daniel G. Stover|Preeti K. Sudheendra|Erica Dawson|Robert Wesolowski|Rebecca R. Andridge|Leah M. Pyter
