脑损伤后微生物来源的物质持续积累，并与慢性神经炎症相关

《Brain, Behavior, and Immunity》：Persistent microbial-derived material accumulates after brain injury and associates with chronic neuroinflammation

　　

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  PNAG在人类CTE及实验性脑损伤中蓄积。
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  微生物来源物质在闭合性颅脑损伤后持续存在。
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  PNAG暴露促进tau蛋白磷酸化并导致行为缺陷。
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  PNAG疫苗接种可降低脑内PNAG和IBA1免疫反应性，并与较低的pTau水平相关。
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  持续性微生物来源物质可能维持创伤后神经炎症。

引言

创伤性脑损伤（TBI）会引发神经炎症反应，这些反应可能在初始损伤事件发生后长期持续，并与慢性神经退行性疾病（包括慢性创伤性脑病，CTE）风险增加相关（Brett等，2022年；Bieniek等，2021年）。尽管TBI后急性炎症信号通路已被充分阐明，但维持慢性神经炎症的底物仍未被完全界定。一个新兴的概念认为，持续存在的微生物来源物质可能作为一种长寿命刺激因子，维持免疫激活并促进进行性组织功能障碍。

在外周组织中，当清除机制不足时，微生物来源产物可持续存在并驱动慢性炎症。在中枢神经系统中，这种效应可能被放大，因为免疫监视和降解通路更为受限，且哺乳动物缺乏降解某些微生物聚合物的酶学途径。创伤性脑损伤还与全身性变化相关，包括肠道通透性增加和微生物产物释放入血液循环，这提出了微生物来源物质可能在损伤后蓄积于脑内并参与维持神经免疫激活的可能性（Yuan等，2021年12月；Oyovwi和Udi，2025年）。然而，这类物质在损伤后是否能在脑组织中被检测到，以及其是否与病理结局相关，目前仍鲜有探索。

多聚N-乙酰葡糖胺（PNAG）是一种保守的表面多糖，广泛表达于多种细菌、真菌及其他微生物中，包括肠道菌群成员（Cywes-Bentley等，2013年；Maira-Litrán等，2005年；Gening等，2020年）。它是微生物生物膜和细胞外囊泡的主要成分，已知可激活先天性和适应性免疫反应。由于哺乳动物缺乏能够降解该聚合物的酶，PNAG代表了一种可能蓄积于组织并维持炎症信号的持续性微生物来源底物。在本研究中，我们以PNAG作为微生物来源物质的分子示踪剂和可靶向底物，考察其在创伤后神经炎症中的潜在作用。

我们假设微生物来源物质在损伤后蓄积于脑内，并与神经炎症和神经退行性标志物相关，且减少该物质可能改善损伤后结局。为验证这一假设，我们检测了慢性创伤性脑病患者的尸检脑组织中PNAG的存在及其与pTau的关系。随后，我们利用单次和反复闭合性颅脑损伤小鼠模型评估了PNAG在脑内的时间性蓄积和分布。为评估生物学合理性，我们考察了纯化PNAG脑内暴露对生理和行为结局的影响。最后，我们采用靶向PNAG的被动抗体治疗和主动疫苗接种方法，确定减少损伤脑内微生物来源物质是否与神经炎症、pTau蓄积和长期神经功能的变化相关。

章节摘要

微生物来源物质在人类CTE进程中逐渐蓄积，并与磷酸化tau相关

PNAG在本研究中作为微生物来源物质的示踪剂和实验性可操作的代表物，在非CTE对照脑组织中显示极低的免疫反应性，与同型对照染色相当，而在CTE样本中则检测到强烈信号。用Dispersin B进行酶消化可消除PNAG免疫反应性，支持PNAG染色的特异性（图1A）。定量分析表明，与非CTE对照相比，CTE组中PNAG平均荧光强度（MFI）显著升高。

讨论

创伤性脑损伤引发神经炎症反应，这些反应可在始动事件发生后长期持续，但维持这种慢性炎症的底物仍未被完全界定。在本研究中，我们在CTE患者的尸检脑组织中鉴定了持续存在的微生物来源物质，并证明微生物多糖PNAG在小鼠闭合性颅脑损伤后迅速蓄积并持续存在。利用互补的人类组织、体外和体内实验

研究概述

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  人类慢性创伤性脑病（CTE）病例脑组织中的PNAG免疫组化染色：由波士顿大学CTE脑库选取10例脑组织（n = 10），代表CTE I至IV期。所有病例均为曾参与足球、橄榄球或美式橄榄球运动的男性，尸检诊断为CTE。I期病例年龄为46、50和51岁；II期为42和58岁；III期为41和49岁；IV期为74、78和84岁。对照组（n = 5）为年龄25、28岁等男性脑组织样本，

CRediT作者贡献声明

洪美阳（Hongmei Yang）：撰写——审阅与编辑、验证、方法论、调查研究、形式分析、数据整理、概念构思。Olivia Shyong：调查研究、形式分析、数据整理。吴利民（Limin Wu）：调查研究、形式分析、数据整理。Evan Marcet：撰写——审阅与编辑、方法论、调查研究、形式分析、数据整理、概念构思。Brianne Dillon：调查研究、形式分析、数据整理。Jaina Dillon：调查研究、形式分析、数据整理。

资助

本研究得到以下机构资助：全国橄榄球联盟球员协会（NFLPA）向哈佛大学颁发的资助金（CC-B, MJW, RZ）；国防部 [W81XWH-19-2-0276]（CC-B和MJW）；Gillian Reny 创新创伤创新中心创新者奖（CC-B和MJW）；以及国防部多机构研究倡议（MURI）[W911NF-23-1-0276]（CC-B, MJW, DLK和DMC）。GlcNH2-TT疫苗AV0328和单克隆抗体F598由Alopexx公司（剑桥，

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Gerald B. Pier和Colette Cywes-Bentley在Alopexx公司拥有财务利益，该公司正在开发靶向多糖多聚N-乙酰葡糖胺（PNAG）的广谱免疫治疗药物，用于预防、治疗和改善细菌性、真菌性和寄生虫性感染。Pier博士和Cywes-Bentley博士的利益相关情况已接受审阅并且

洪美阳（Hongmei Yang）| Olivia Shyong | 吴利民（Limin Wu）| Evan Marcet | Brianne Dillon | Jaina Dillon | Dalila Marzialo | Aubrienne Krysiewicz-Bell | Lindsay Popeo | Shirin Jamali | Graham Schrodel | Amir Davis | Aria Shi | Dana M. Cairns | Liam H. Power | David L. Kaplan | Ann McKee | Daniel Daneshvar | Mariana Vinacur | Gerald B. Pier | Colette Cywes-Bentley