《Brain Stimulation》：High-Intensity Transcranial Alternating Current Stimulation for Post-Stroke Cognitive Impairment: A Triple-Blind Randomized Trial
编辑推荐：
高强度经颅交流电刺激（High-Intensity Transcranial Alternating Current Stimulation, Hi-tACS）可改善卒中后认知障碍（Post-Stroke Cognitive Impairment, PSCI）
高强度经颅交流电刺激（High-Intensity Transcranial Alternating Current Stimulation, Hi-tACS）可改善卒中后认知障碍（Post-Stroke Cognitive Impairment, PSCI）患者的认知功能，且获益在治疗结束后可持续4周。功能性近红外光谱（functional Near-Infrared Spectroscopy, fNIRS）提示工作记忆任务期间双侧前额叶激活增强。脑网络层级（hierarchy）的变化与PSCI患者的认知改善相关。Hi-tACS为PSCI的认知康复提供了一种潜在的广域网络（broad-network）干预策略。
研究背景与问题
卒中后认知障碍（Post-Stroke Cognitive Impairment, PSCI）是卒中后常见的功能障碍，显著影响患者多个领域的功能恢复效率。然而，针对PSCI的靶向治疗手段仍显不足。药物治疗虽为基础手段，但主要依赖针对阿尔茨海默病相关认知衰退开发的药物；认知行为疗法虽为重要康复策略，却常受限于疗程长、症状波动大以及对患者依从性的高度依赖。既往研究及研究人员的初步工作揭示，PSCI患者并非仅表现为单一脑区或病灶区域功能下降，而是存在多个双侧认知网络功能连接广泛减退的现象。在此背景下，精准靶向的神经调控可能疗效有限，且真正实现精准治疗需耗费大量时间、人力和财力，临床可行性面临挑战；而无神经导航的靶向刺激则可能因定位不准导致疗效变异显著。因此，能够广泛刺激多个脑区的神经调控技术可能更有效地激活多种认知网络，提供更经济高效的临床治疗选择。
经颅电刺激（transcranial Electrical Stimulation, tES）在同时调控多个脑区方面具有一定优势，但传统低强度（如2 mA）tES或高清晰度tES（High-Definition tES, HD-tES）因颅骨阻抗衰减，作用深度和空间范围受限。近期研究显示，一种特定参数的经颅交流电刺激（transcranial Alternating Current Stimulation, tACS）范式——77.5 Hz、15 mA——可在不引起明显不适的前提下最大化刺激强度与覆盖范围，使有效电流到达海马，产生的电场涵盖双侧额叶、颞叶、海马、下丘脑、丘脑等多个脑区。这一广域网络高强度tACS（Hi-tACS）方案为PSCI患者的多认知网络康复提供了有前景的临床干预选择。
研究设计与实施
研究人员开展了一项三盲、随机对照临床试验，以评估Hi-tACS对PSCI患者的疗效及其对脑功能的影响。研究经中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准（II2023-158-02），并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2300074898）。2023年7月至2024年7月期间，共招募70例符合标准的首发卒中患者，随机（1:1）分配至主动刺激组或假刺激组。纳入标准包括：首发卒中、病灶位于大脑半球皮质或皮质下、病程2周至3个月、简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分<26、年龄35–75岁等。两组患者均接受常规康复治疗，此外分别接受主动或假Hi-tACS干预。主动刺激采用77.5 Hz方波、15 mA（零至峰值）电流，每次40分钟，每日两次，每周五天，持续两周。假刺激设备外观和操作完全相同，但输出电流通路物理隔离，全程不输出电流或波形。电极布局为额部一个矩形电极（对应Fp1、Fpz、Fp2区域）及双侧乳突各一个小电极。主要结局指标为蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分变化；次要临床结局包括顺背数字广度测验（Forward Digit Span Test, FDST）和倒背数字广度测验（Backward Digit Span Test, BDST）评分变化；静息态和任务态fNIRS指标作为探索性次要结局。评估时间点为基线（T0）、2周干预结束后即刻（T1）以及基线后6周（即干预结束后4周，T2）。
主要技术方法
研究采用的主要技术方法包括：三盲随机对照试验设计，使用NEXALIN ADI经颅交流电刺激仪实施Hi-tACS干预；采用NirScan-9000A功能性近红外光谱系统（慧创，中国）采集脑氧合血红蛋白（HbO）浓度变化，系统含24个光源探头和24个探测探头，形成63个有效通道，采样率11 Hz，覆盖双侧背外侧前额叶皮质、双侧后顶叶皮质、内侧前额叶皮质及双侧颞顶联合区等感兴趣区域；采用图论分析方法计算脑网络的层级性和同步性特征；临床结局在全集分析集（Full Analysis Set, FAS）和符合方案集（Per-Protocol Set, PPS）中进行分析，FAS遵循意向性治疗原则，缺失数据采用末次观测值结转法（Last Observation Carried Forward, LOCF）填补。
研究结果
总体认知功能与工作记忆：经2周治疗后，tACS组MoCA评分变化显著大于假刺激组（4.41 vs 2.18，t=3.09，P=0.003），该显著差异在6周随访时持续存在（5.88 vs 3.26，t=2.55，P=0.013）。MoCA反应率（评分提高≥3分）在tACS组显著高于假刺激组，2周时（73.5% vs 38.2%，χ2=8.59，P=0.003）和6周随访时（88.2% vs 55.9%，χ2=8.84，P=0.003）均如此。认知功能缓解率（MoCA评分≥22分）在6周随访时组间差异显著（38.2% vs 5.9%，χ2=10.35，P=0.001）。工作记忆方面，tACS组FDST改善分数在治疗后（0.94 vs 0.35，t=2.27，P=0.027）及6周随访时（1.24 vs 0.59，t=2.33，P=0.023）均显著优于假刺激组；BDST改善分数同样在治疗后（1.09 vs 0.24，t=3.79，P<0.001）及随访时（1.29 vs 0.44，t=3.77，P<0.001）显著优于假刺激组。
基于HbO的任务相关脑激活：基线时，两组患者在FDST任务中均表现为左侧颞顶联合区HbO积分值独立增高的趋势，呈左侧化激活模式。tACS干预后，FDST任务中的脑激活模式由基线左侧化转变为更全面的激活模式。组间比较显示，T1时tACS组在左额叶（t=2.53，未校正P=0.014）、右额叶（t=2.78，未校正P=0.007）和内侧额叶（t=2.54，未校正P=0.013）的HbO积分值增加显著大于假刺激组，经七个感兴趣区域Benjamini–Hochberg错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正后仍显著（均q=0.033）。T2时无组间区域差异在校正后保持显著。BDST任务中，两组在各感兴趣区域的HbO积分值随时间均无统计学显著变化。
脑网络图论分析：探索性图论分析显示阈值依赖的静息态层级性和任务相关同步性变化。在检验阈值0.35下，T1（P=0.053）和T2（P=0.447）时层级性变化的组间差异未达显著，而同步性变化在T1（P=0.012）和T2（P=0.025）时存在组间差异。层级性变化与MoCA评分变化在T1和T2时相关。
讨论与结论
本研究表明，接受主动Hi-tACS的PSCI患者在整体认知功能和工作记忆方面较假刺激组获得更大改善，临床效果在治疗结束后持续4周。T1时tACS组左、右及内侧额叶区域HbO积分值增加大于假刺激组，经FDR校正后仍显著，但T2时无校正后区域差异。全脑网络层级性和同步性变化亦被观察到，但这些发现应视为探索性结果。
与需要识别单一最优刺激靶点的精准神经调控相比，Hi-tACS采用的电极布局结合15 mA强度，可产生覆盖多个认知相关浅表和深部脑区（如前额叶、颞叶皮质和海马）的电场，同时靶向认知网络中的多个节点。这种多区域广域网络刺激策略可能提高触及多种受损区域的可能性，并可能减少因解剖差异导致的个体间疗效变异。既往在阿尔茨海默病患者中应用类似Hi-tACS方案的研究亦报告了MoCA评分改善及双侧额叶神经活动增强、皮质-海马功能连接加强等结果。工作记忆是执行功能、注意、语言理解和学习的基础，PSCI中工作记忆障碍常见。Hi-tACS可能通过同时刺激多个靶点、增强海马与广泛皮质区域之间的功能连接来改善工作记忆，特别是前额叶-海马神经振荡耦合对工作记忆至关重要。传统刺激方法常仅靶向单一区域，而Hi-tACS通过同时参与双侧皮质-海马网络的多个节点提供了不同策略。
研究人员观察到基线时PSCI患者在FDST任务中主要激活左顶叶，与健康同龄对照的典型双侧激活模式不同；接受Hi-tACS后，激活模式转为额叶和顶叶的双侧参与，伴随FDST表现显著改善。图论分析提供了Hi-tACS后网络协调变化的补充证据，提示分布式认知区域间协调增强可能伴随工作记忆获益。
本研究存在若干局限性：fNIRS结局为次要探索性指标，未进行单独的先验样本量计算；fNIRS无法直接评估深部脑结构，限制了对海马等区域的机制推断；6周随访无法判断治疗效果的持久性；仅纳入亚急性期患者限制了向其他卒中恢复阶段的推广；NIHSS评分、病灶体积、个体康复剂量及详细合并用药信息未收集；Hi-tACS未与TMS或HD-tACS等已确立的局灶性神经调控方法进行直接比较。
结论：Hi-tACS改善了PSCI患者的整体认知和工作记忆，且总体耐受性良好。探索性fNIRS发现提示皮质激活和网络组织可能伴随变化，但未确立神经生理机制。作为一种广域网络刺激方法，Hi-tACS可能减少对选择单一精准靶点的依赖，在PSCI中具有实际应用优势。仍需更大规模、充分把握度的研究以确认神经影像学发现并阐明潜在机制。
