《Veterinary Sciences》：Surgical Management of Recurrent Rib-Origin Multilobular Osteochondrosarcoma with Pulmonary Metastasis in a Dog: A Case Report
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多小叶性骨软骨肉瘤（multilobular osteochondrosarcoma, MLO）是一种不常见的犬原发性骨肿瘤，通常起源于颅骨扁骨，而肋骨受累的报道极为罕见。一只13岁已去势雄性混种犬因既往切除的左第12肋来源2级MLO复发而转诊。影像学检查显示
多小叶性骨软骨肉瘤（multilobular osteochondrosarcoma, MLO）是一种不常见的犬原发性骨肿瘤，通常起源于颅骨扁骨，而肋骨受累的报道极为罕见。一只13岁已去势雄性混种犬因既往切除的左第12肋来源2级MLO复发而转诊。影像学检查显示复发性肋骨肿块，同时伴有右尾侧肺叶2.1 × 1.5 × 1.7 cm的肿块及散在的肺微小结节。该犬接受了联合外科治疗，包括复发性肿块与第11–13肋的整体切除术（en bloc resection）、通过膈肌前移术（diaphragmatic advancement）进行胸壁重建，以及受累肺叶的完全肺叶切除术（complete lobectomy）。组织病理学确认为3级MLO伴肺转移。术后抗癌药物敏感性检测指导了口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor）的选择。该犬术后恢复良好，无重大并发症；术后3个月随访时，体格检查未发现局部复发，胸部X线检查亦未发现新的影像学可检测的肺部病灶。本病例报告描述了一例犬复发性肋骨起源MLO的整体切除联合优势肺转移灶切除的治疗过程，在3个月随访期内未发现临床可检测的局部复发或新的影像学可检测的肺部病灶。尽管随访时间较短无法得出长期疗效的结论，但本报告为该罕见疾病的治疗及短期预后提供了具有临床参考价值的信息。
一、研究背景与意义
多小叶性骨软骨肉瘤（multilobular osteochondrosarcoma, MLO）是一种罕见的犬原发性骨肿瘤，通常起源于颅骨扁骨，具有生长缓慢、局部侵袭性强的生物学特点。肋骨起源的MLO极为罕见，目前文献中仅有一例犬肋骨起源MLO的报道。肋骨肿瘤在犬中并不常见，其中骨肉瘤最为多见，其次为软骨肉瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤、MLO及肥大细胞瘤。肋骨肿瘤最常发生于肋骨远侧三分之一、邻近肋软骨连接处，且诊断时或随访期间肺转移较为常见；就MLO而言，转移率可高达58%。无论组织学类型如何，手术切缘的完整性被认为是肋骨肿瘤最重要的预后指标之一。
MLO的组织学分级是重要的预后因素。文献报道1级、2级和3级肿瘤的局部复发率分别约为30%、47%和78%，转移率分别约为30%、60%和78%。手术治疗相比不治疗可显著延长生存期，未治疗犬的中位生存时间约为24天，而手术治疗的犬为669–797天。然而，现有MLO数据大多基于颅骨起源肿瘤，对肋骨起源MLO的临床行为及预后知之甚少。截至目前，尚未见犬肋骨起源MLO同时发生局部复发和肺转移的病例报道。因此，本病例报告的开展旨在补充肋骨起源MLO复发伴肺转移的外科治疗经验，为这一罕见疾病的临床管理提供参考。
二、研究内容概述
研究人员报道了一例13岁、5.4 kg、已去势雄性混种犬的诊疗经过。该犬一年前因左第12肋肿块在当地动物医院接受切除手术，组织病理学确诊为2级MLO且切缘完整。术后接受了4个周期卡铂（carboplatin）注射化疗，每3周一次。术后5个月CT发现肺微小结节，术后11个月在原手术部位触及复发性肿块，胸部X线发现肺肿块，遂转诊至建国大学动物医院（Konkuk University Animal Hospital）进一步诊治。
体格检查发现左胸壁第12肋水平可触及2 × 2 × 0.5 cm的质硬固定肿块，形态不规则，无明显炎症表现。胸部X线显示右尾侧肺叶2.1 × 1.9 cm肺肿块。胸部CT显示以左第12肋为中心的1.5 × 1.4 × 1.1 cm肿块，相邻第11、13肋与病灶紧密相邻且边缘不规则，提示可能存在局部延伸或粘连；右尾侧肺叶可见2.1 × 1.5 × 1.7 cm肿块，中央高密度影，膈肌侵犯无法明确判断；肺野内散在多发微小结节。三维CT重建进一步明确了肋骨及肺部病灶，并显示既往手术部位第11、13肋已愈合骨折伴骨性愈合。
三、主要技术方法
研究人员采用的主要技术方法包括：术前通过胸部X线、CT及三维重建进行精确的肿瘤分期与手术规划；手术采用整体切除术（en bloc resection）切除复发性肿块及第11–13肋，胸壁缺损采用膈肌前移术（diaphragmatic advancement）重建，使用2-0聚二氧杂环己酮线（polydioxanone, PDS）将膈肌缝合至肋间肌；随后经右第六肋间开胸入路行右尾侧肺叶完全切除术（complete lobectomy），肺动脉、肺静脉及支气管分别采用Endoloop结扎线和2-0黑丝线三重结扎后离断；术后对切除的肋骨肿块进行组织病理学分级评估，采用犬MLO组织学分级系统评分；对肿瘤组织进行癌症基因表达谱检测（半定量RT-PCR，以相邻正常肌肉为参照）和体外抗癌药物敏感性试验，以指导术后辅助治疗选择。
四、研究结果
复发性肋骨肿块的组织病理学结果： 切除的肋骨肿块组织病理学检查确认为3级MLO，表现为多小叶结构，肿瘤性间充质细胞围绕软骨样及骨样基质。根据犬MLO组织学分级系统，肿瘤总评分为13分，包括浸润性边界、大叶大小、中度组织结构和细胞多形性、高有丝分裂活性及坏死存在，对应3级。手术切缘未见肿瘤细胞，最窄组织学切缘为0.37 mm，未见血管淋巴管侵犯。
肺转移灶的组织病理学结果： 切除的肺肿块中心大体呈骨化改变，组织病理学符合肋骨起源MLO的肺转移，但转移灶呈骨肉瘤样形态，与软骨母细胞型骨肉瘤难以区分。
基因表达谱结果： 与相邻正常肌肉组织相比，肿瘤组织显示PDGFR-α、PDGFR-β、VEGFR1、VEGFR2、FGFR、BRAF、cKIT、vimentin和vWF显著上调，EGFR轻度升高；ERBB2和ALK未见上调。
体外药物敏感性试验结果： 短期培养的肿瘤来源细胞中，托西尼布（toceranib）、伊马替尼（imatinib）和索拉非尼（sorafenib）产生浓度依赖性细胞活力降低，而环磷酰胺（cyclophosphamide）和卡铂（carboplatin）的细胞毒作用极小。值得注意的是，卡铂已在初次手术后的化疗方案中使用。
术后随访结果： 该犬术后3天出院，无重大术后并发症。基于药物敏感性试验结果，开始口服伊马替尼（10 mg/kg，每日一次）辅助治疗。术后3个月随访时，体格检查未发现临床可检测的局部复发，胸部X线未发现新的影像学可检测的肺部病灶。
五、讨论与结论
本病例中，初次切除的肿瘤起源于第12肋，诊断为2级MLO且组织学切缘完整。尽管切缘完整，术后约5个月发现可疑转移性肺微小结节，术后约11个月出现局部复发并伴有肉眼可见的肺肿块。复发性肋骨肿块的组织病理学检查显示为3级MLO，从2级进展为3级可能提示肿瘤向更具侵袭性的生物学行为进展，但也不能排除肿瘤内异质性或两次标本组织取样差异的可能性。
关于胸壁重建，本病例切除第11、12、13肋后，采用膈肌前移术关闭缺损。该技术利用犬膈肌的显著凸度，并发症发生率低、术后恢复快。相比之下，假体（网片）重建的并发症发生率可高达66.7%。当切除肋骨不超过三根时，自体组织重建技术通常被认为是合适的。由于第9–13肋不直接附着于胸骨，膈肌可向前推进至第八肋间隙水平而不会显著影响肺扩张。本病例缺损位于尾侧、邻近膈肌，且切除三根连续肋骨，膈肌前移是合适的自体重建选择，可实现无张力闭合，术后无重大呼吸并发症。
关于肺转移灶切除，研究人员切除了右尾侧肺叶的优势病灶。肺转移灶切除的公认标准包括：可接受的手术风险、原发肿瘤得到控制、无未控制的肺外转移性疾病、以及肺转移灶可能完全切除。本病例满足其中三项标准，但CT显示存在多发额外肺微小结节，无法实现肺转移性疾病的完全切除。尽管如此，切除优势肺病灶仍被认为有价值：MLO通常临床进程相对缓慢，转移常发生较晚，转移后生存期有时较长；优势肺肿块明显大于其余结节，可通过肺叶切除术完全切除；切除还允许组织病理学确认此前仅基于影像学怀疑的肺转移性疾病。肺转移灶切除术在部分骨肉瘤患犬中与更长生存期相关，但优势病灶切除在存在未切除肺结节的情况下是否能提供类似获益尚不清楚。因此，该手术旨在切除主要肉眼可见肺病灶并获得确定性组织病理学诊断，而非实现肺转移性疾病的完全清除。
关于全身治疗，犬MLO中系统性治疗的作用仍不明确。传统化疗尚未显示可提供优于单纯手术的明确生存获益，支持靶向治疗的证据有限。伊马替尼此前曾用于一例不完全切除的多小叶骨肿瘤犬，据报道治疗期间肿瘤生长速率降低。本病例中，体外药物敏感性试验显示托西尼布、伊马替尼和索拉非尼具有浓度依赖性细胞毒活性，而卡铂和环磷酰胺对肿瘤细胞活力影响甚微。鉴于观察到的体外敏感性及既往伊马替尼在犬MLO中的应用报道，术后采用伊马替尼10 mg/kg每日一次口服治疗。
本病例存在以下局限性：术后随访期仅3个月，不足以评估该临床进程相对缓慢肿瘤的长期疾病控制效果；术后监测基于胸部X线而非CT，此前发现的肺微小结节无法可靠地重新评估；优势肺病灶切除和术后伊马替尼治疗的效果需要在更多病例和更长随访中进一步评估。
研究结论： 本报告描述了复发性肋骨起源3级MLO伴肺转移犬的外科治疗，采用三根尾侧肋骨整体切除术、膈肌前移术进行胸壁重建、优势肺转移灶切除术以及术后基于敏感性检测指导的伊马替尼治疗。肋骨起源MLO报道罕见，其预后和最佳治疗方案尚未明确确立。本病例表明，即使涉及多根尾侧肋骨，对局部复发和可切除的优势肺转移灶进行联合外科治疗在技术上是可行的。然而，随访期较短和残留肺微小结节的存在限制了长期疗效的结论，需要更多病例来阐明优势肺转移灶切除和靶向全身治疗在肋骨起源MLO犬中的作用。
