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摘要：文章呈现锂作用机制的历史概述。19世纪，锂的流行机制被归因于抑郁症的尿酸素质。John Cade于1949年将锂引入现代精神病学后，20世纪下半叶的研究集中于锂对电解质代谢和膜转运、环核苷酸和磷脂酰肌醇（PI）系统以及糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）
摘要：文章呈现锂作用机制的历史概述。19世纪，锂的流行机制被归因于抑郁症的尿酸素质。John Cade于1949年将锂引入现代精神病学后，20世纪下半叶的研究集中于锂对电解质代谢和膜转运、环核苷酸和磷脂酰肌醇（PI）系统以及糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性的影响。同时，在此期间，关于锂对神经递质的影响及其抗病毒活性的研究开始。21世纪关于锂机制的新数据来自体外研究和分子遗传学研究。近几十年还带来了与双相障碍（bipolar disorder, BD）新致病假说相关的锂发现，如低度炎症、线粒体功能障碍、生物节律、脑源性神经营养因子（BDNF）、端粒长度和新的嘌呤能假说。对于锂在心境障碍中的机制，它们可能与纠正疾病潜在的病理生理异常有关，或被视为预防性锂反应的标志物。21世纪发现的机制中，锂对GSK-3?和/或PI的抑制已被证明在大多数机制中起重要作用。近几十年来，对锂神经保护和抗痴呆特性的机制兴趣也日益增加。这里最重要的似乎是抑制GSK-3?。
显著结果：• 对锂机制的观点已从19世纪的尿酸概念，经过20世纪下半叶各种生化和药理学理论，发展到21世纪从体外和遗传研究获得以及与新BD致病假说相关的发现。• 锂对GSK-3?和PI系统的抑制可能仍是该离子治疗效应的关键。
局限性：• 数据的多样性和数量使建立锂治疗机制的统一概念几乎不可能。• 新信息不断被发现。
研究背景与问题：锂是当前最重要的精神药物之一，主要指南推荐其作为心境障碍尤其双相障碍（bipolar disorder, BD）复发预防的一线药物，并用于躁狂状态、难治性抑郁的增效及自杀预防；其免疫调节、抗病毒、神经保护和抗痴呆作用也受到关注。历史上，锂作用机制观点从19世纪尿酸素质假说，经20世纪电解质转运、环核苷酸、PI系统和GSK-3β等理论，发展到21世纪体外与遗传研究及BD新致病假说。作者指出，现有数据种类多、数量大且不断新增，难以形成统一的锂治疗机制概念，因此有必要进行历史性梳理。作者开展的是叙述性历史综述，结论是锂机制观点持续演变，21世纪证据中GSK-3β和/或PI抑制在多数机制中居重要地位，神经保护与抗痴呆机制中GSK-3β抑制尤为突出。其意义在于整合历史证据，并将心境障碍中的机制区分为纠正病理生理异常与预测预防性锂反应标志两类。
方法概述：本研究为叙述性历史综述，整合19世纪至21世纪关于锂作用机制的文献证据，覆盖体外研究[外周血单个核细胞（PBMCs）、淋巴母细胞样细胞系（LCLs）、诱导多能干细胞（iPSCs）]、动物模型、遗传与表观遗传研究、临床和人群研究。涉及的主要队列/协作来源包括锂遗传学联盟（ConLiGen，2009年成立；2016年全基因组关联研究纳入22个中心2,563例患者）、ConLiGen与Pharmacogenomics of Bipolar Disorder组的联合分析、Nunes等使用七个合作中心数据，以及Poznan中心等队列。作者未开展新的原始实验，而是对已有机制研究进行历史性归纳。
研究结果：（1）19世纪：尿酸假说。通过历史文献梳理，Garrod于1859年用碳酸锂治疗痛风并增加尿酸排泄；Carl Lange提出抑郁的“尿酸素质”；Hammond用溴化锂治疗躁狂；John Cade于1949年基于躁狂患者尿液对豚鼠的毒性及锂尿酸盐/碳酸锂的镇静效应，将锂引入现代精神病学。（2）20世纪下半叶的锂机制研究：①电解质代谢与膜转运：锂排泄试验、红细胞锂-钠反向转运（LSC）及红细胞锂比值研究提示锂转运/蓄积与疗效相关；BD中Na
+, K
+-ATPase活性降低，锂治疗可增强其活性。②腺苷酸环化酶（AC）与环磷酸腺苷（cAMP）系统：研究显示锂抑制AC、降低cAMP并影响cAMP磷酸二酯酶；AC5、ADCY2及CREB/BDNF证据将之与BD和锂效应联系。③PI系统：锂抑制肌醇单磷酸酶（IMPase），引起肌醇耗竭与磷酸肌醇蓄积；IMPA1/SMIT1敲除小鼠及DGKH、IMPA2遗传证据支持PI通路参与。④GSK-3β：1996年提出锂竞争性抑制GSK-3β；其底物CREB、FXR1、驱动蛋白亚基、CRMP2及PI3K/Akt通路与BD和锂效应相关；GSK-3β抑制还涉及肾损害、抗自杀和阿尔茨海默病（AD）。⑤神经递质：多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸能研究提示锂调节神经传递；正电子发射断层显像显示5-HT
1A受体结合较低者疗效更好；TRPM2/肠-脑轴及NMDA受体介导钙内流抑制被提出。⑥抗病毒活性：临床观察和实验研究显示锂抑制单纯疱疹病毒（HSV）复制、减少唇疱疹复发和流感样感染，并与COVID-19严重程度及认知关联受到研究。（3）21世纪聚焦锂反应者（LR）的研究：①体外研究：PBMCs、LCLs、iPSCs及动物模型显示LR与锂非反应者（LNR）在GSK-3β Ser9磷酸化、基因表达、microRNA、细胞兴奋性、IMPase1/Akt、LEF1、PDEB4/NR3C1等方面存在差异，锂可纠正部分异常。②遗传研究：候选基因（CACNG2、NRG1、GSK3β、BDNF、5HTTLPR、NR1D1、DRD1等）、全基因组关联研究（GWAS；GRIA2、GADL1、SESTD1、GNL3、DISC-1等）、ConLiGen的染色体21长非编码RNA信号、多基因风险评分（PRS；精神分裂症、复发性抑郁、注意缺陷多动障碍）负相关、HLA炎症相关基因、36个胆碱能/谷氨酸能候选基因、黏着斑/PI3K-Akt通路及表观遗传甲基化差异均被报道；Nunes等的“临床范例评分”提示LR临床与遗传特征。（4）与BD新致病假说相关的锂研究：低度炎症方面，锂降低IL-1β、干扰素-γ、肿瘤坏死因子、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1并增强IL-10，可能与GSK-3β/NLRP3相关；线粒体方面，锂影响电子传递链/氧化磷酸化并提高氧化应激抵抗；生物节律方面，LR倾向晨型，锂正常化节律，Per1/Per3等时钟基因有差异；BDNF方面，锂经CREB上调BDNF，Val66Met与锂预防效应相关；端粒方面，BD端粒缩短而锂可能恢复，但最新研究未显示锂使用时长与衰老标志相关；新嘌呤能假说方面，锂抑制外核苷酸酶提高腺苷，P2X7受体介导神经保护。（5）锂神经保护与抗痴呆机制：影像和人群研究提示锂增加灰质、降低卒中/痴呆风险并可能改善轻度认知障碍（MCI）/AD认知，但近期证据对AD认知改善不一致；内源性锂降低、饮水锂与痴呆负相关；GSK-3β抑制减少tau磷酸化和淀粉样沉积被视为核心，自噬、炎症、氧化应激及抗HSV作用亦被涉及。
讨论与结论：讨论指出，心境障碍中锂机制数据可分为两类：其一与BD病理生理异常纠正有关，如异常ATPase活性、低度炎症、线粒体障碍、生物节律障碍及相关基因（如CACNG2、BDNF）；其二与预防性锂反应质量有关，LR与LNR的分子和遗传差异可补充临床预测因素。21世纪研究提示GSK-3β和PI系统抑制在多数机制中显著，神经保护/抗痴呆中GSK-3β抑制亦突出。研究结论翻译：本历史综述强调锂作用机制的多面性，尤其与神经系统功能相关的机制。对于锂在心境障碍尤其BD中的治疗（主要为预防）效应机制，研究主题已从19世纪尿酸概念，经过20世纪下半叶各种生化与药理学理论，发展到21世纪由体外和遗传研究获得、并与BD新致病假说相关的发现。心境障碍中锂机制可分为两类数据：第一类与心境障碍（主要为BD）的发病机制有关，锂作用机制可纠正疾病潜在的病理生理异常，例如异常ATPase活性、低度炎症、线粒体障碍或生物节律功能障碍，也可与BD相关且被识别在锂治疗活动中起作用的基因（如CACNG2和BDNF）有关；第二类是应用锂机制解释BD预防效应质量，已识别LR与LNR差异，许多发现通过不同研究方法显示分子和遗传独特性，将补充临床预测因素。需注意，21世纪研究显示GSK-3β和PI系统抑制在锂治疗心境障碍的许多机制中起显著作用，正如主要在1980年代和1990年代所提出的；在过去二十年对锂神经保护和抗痴呆效应机制研究中，GSK-3β抑制也突出。因此可假设这些过程仍是该离子治疗效应最关键者。
