《Journal of Developmental Origins of Health and Disease》：Liver function following preterm birth: long-term implications for metabolic health
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早产影响十分之一的婴儿，是生命早期的主要不良事件之一，对长期健康具有深远影响。其中受影响最严重的器官之一是肝脏，它在代谢、解毒和全身系统功能中起着至关重要的作用。尽管新生儿胆汁淤积等早期临床表现已有充分记录，但肝功能障碍背后的分子机制仍不明确。本综述探讨了与早
早产影响十分之一的婴儿，是生命早期的主要不良事件之一，对长期健康具有深远影响。其中受影响最严重的器官之一是肝脏，它在代谢、解毒和全身系统功能中起着至关重要的作用。尽管新生儿胆汁淤积等早期临床表现已有充分记录，但肝功能障碍背后的分子机制仍不明确。本综述探讨了与早产相关的潜在肝脏分子改变，这些改变可能影响代谢功能障碍的早期生命编程。首先，研究人员介绍了正常肝功能以及早产对肝脏发育和功能的潜在影响。其次，他们回顾了早产后新生儿期的代谢适应，并重点阐述了在早产人群和动物模型中观察到的循环和组织代谢物的紊乱。这些改变的代谢物与葡萄糖和胰岛素稳态破坏、脂质代谢和脂蛋白谱改变、胆汁酸代谢受损、氨基酸和蛋白质代谢紊乱、氧化应激与抗氧化失衡，以及激素、生长因子和免疫失调有关。最后，研究人员探讨了这些代谢扰动在成熟过程中是否会消退或持续存在，并考虑了它们对后期生活中不良代谢结局的潜在贡献。尽管许多代谢扰动似乎趋于正常化，但有证据表明胰岛素信号传导和脂质代谢存在持续性改变。尽管关于早产后整个生命历程的证据越来越多，但将早期肝脏改变与后期不良代谢结局联系起来的分子机制仍然不明确。然而，流行病学研究证实，早产个体发生胰岛素抵抗、血脂异常、代谢相关脂肪性肝病和2型糖尿病的风险增加。
论文解读：早产对肝脏功能的影响及其长期代谢健康后果
一、研究背景与研究意义
早产是全球性的公共卫生问题，约影响十分之一的婴儿。随着围产医学的发展，早产儿存活率显著提高，但其远期健康风险日益凸显。流行病学研究表明，早产个体在成年后罹患胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、代谢相关脂肪性肝病（MASLD）以及2型糖尿病等心脏代谢疾病的风险显著升高。这一现象符合健康与疾病的发育起源（DOHaD）假说，即生命早期关键发育窗口期的器官发育干扰会对终身代谢健康产生深远影响。
肝脏作为机体最大的代谢器官，在妊娠晚期经历快速的结构发育和功能成熟，包括肝细胞分化、糖原积累、葡萄糖与脂质代谢通路的成熟、胆汁酸合成与转运系统的建立、抗氧化防御体系的完善以及驻留免疫细胞的分化。这些协调有序的发育过程为肝脏从胎盘持续营养供应过渡到宫外波动的代谢需求做好了准备。早产打断了这一关键的发育进程，导致肝脏在结构和功能上均处于不成熟状态，表现为糖原储备减少、糖异生能力受损、胆汁酸转运不成熟、抗氧化能力降低以及肝细胞分化不完全。因此，早产儿在新生儿期极易出现代谢不稳定、氧化应激和肝细胞损伤。此外，药物暴露、营养缺乏、失控的氧化应激以及感染等因素可能进一步加剧早产儿肝功能的不成熟，并通过持续的细胞代谢、营养感知、线粒体功能和表观遗传调控的改变，促进肝细胞的重编程。
目前，新生儿胆汁淤积等早期临床表现主要通过胆红素、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）等循环生化标志物进行诊断。虽然这些生物标志物有助于检测新生儿期的肝细胞和胆道功能障碍，但它们只能提供肝功能的间接测量指标，对于揭示中断的肝脏成熟与远期代谢疾病之间的分子机制，其作用十分有限。因此，开展此项综述研究，旨在整合实验和临床证据，系统阐述早产如何破坏生命早期的肝脏代谢适应，区分短暂的新生儿改变与持续的发育编程效应，并评估其对远期代谢疾病的潜在贡献。
二、关键技术方法
本研究是一篇系统性的文献综述，研究人员综合分析了来自人类队列研究和动物模型研究的实验与临床证据。人类研究数据来源于多个前瞻性队列和横断面研究，包括法国全国Constances队列、瑞典国家药房登记数据库、新西兰奥塔哥大学早产研究队列等。动物模型方面，研究人员引用了早产猪模型和狒狒模型的研究数据。研究方法涵盖了对肝脏组织、脐带血和外周血的生化指标检测、代谢组学分析、蛋白质印迹法检测关键信号通路蛋白表达、DNA甲基化分析等表观遗传学技术，以及磁共振成像（MRI）等影像学手段评估肝脏和胰腺脂肪含量。
三、研究结果
正常肝功能
肝脏由肝细胞、胆管细胞、星状细胞、库普弗细胞（KC）和肝窦内皮细胞等多种细胞类型组成。其主要生理功能包括碳水化合物、脂质和蛋白质的代谢、血浆蛋白合成、内源性和外源性化合物的解毒、胆汁生成、免疫调节以及营养素储存。在能量代谢方面，肝脏通过糖原合成、糖原分解和糖异生维持血糖稳定；在脂质代谢中，肝脏负责脂肪酸氧化、甘油三酯合成、胆固醇代谢和脂蛋白生成；在氨基酸代谢中，肝脏通过转氨、脱氨和尿素合成维持体内氮平衡。此外，肝脏还是血浆蛋白合成的主要场所，并含有丰富的细胞色素P450酶系，负责药物和毒素的生物转化与解毒。
早产对肝脏发育的影响
肝脏发育始于胚胎第3周的内胚层前肠。妊娠晚期是肝脏快速生长和成熟的关键时期，在此期间肝脏经历广泛的肝细胞增殖、糖原积累、脂质和葡萄糖代谢通路的成熟、线粒体功能建立以及调节出生后代谢的内分泌信号网络发育。Archie等人（2006年）报告的人类胎儿和新生儿器官重量标准显示，肝脏在妊娠晚期增长迅速，尤其在足月前的最后几周加速生长。早产打断了这一快速生长期，导致肝脏重量和体重均低于足月出生个体。
早产后肝脏成熟延迟与功能不全
早产儿的肝功能反映了肝脏实质成熟的延迟。其特征包括糖原储备减少和糖异生酶不成熟，易导致低血糖；肝细胞分化不完全导致Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶活性降低、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT1A1）功能受损、胆汁盐输出泵（BSEP）、多药耐药蛋白3（MDR3）和多药耐药相关蛋白2（MRP2）的表达延迟，以及白蛋白和凝血因子合成减少。新生儿胆汁淤积是肝功能不全的早期表现之一，其发病机制是多因素的。肝内胆汁淤积主要反映肝细胞的发育不成熟，而肝外胆汁淤积则与长期肠外营养、肠内喂养减少、感染和炎症等因素有关。值得注意的是，库普弗细胞（KC）作为肝脏驻留巨噬细胞，除了参与先天免疫监视和炎症调节外，近年来被发现还通过旁分泌信号，包括局部产生胰岛素样生长因子-1（IGF-1），调控肝细胞糖原储存、胰岛素反应性和能量代谢。Huang等人的研究发现，母体肥胖可编程子代KC向糖酵解、促代谢表型转变，通过增加载脂蛋白分泌促进肝细胞脂质摄取和成年期脂肪肝。这提示早产后KC成熟的中断可能同样有助于长期的肝脏代谢功能障碍，但这仍是推测性的。
早产相关的分子和生化改变
通过整合人类和动物研究的数据，研究人员发现早产与多种代谢、内分泌和氧化还原通路的协调紊乱相关。在葡萄糖和胰岛素稳态方面，早产儿表现出低血糖倾向，同时伴有糖异生关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的表达下调，以及胰岛素受体底物-1（IRS-1）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和Akt-1等胰岛素信号通路成分的下调。在脂质代谢方面，早产儿循环中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和载脂蛋白B水平升高，而载脂蛋白AI浓度降低。在肝功能与胆汁酸代谢方面，早产儿表现出总胆红素和间接胆红素升高，以及ALT、AST和ALP等肝酶升高。在氨基酸和蛋白质代谢方面，精氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸、赖氨酸和鸟氨酸等氨基酸的循环浓度降低。在氧化应激方面，早产儿表现出丙二醛（MDA）、8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG）等氧化损伤标志物升高，同时超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等关键抗氧化酶活性降低。在激素、生长因子和免疫失调方面，IGF-1和IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）水平降低，皮质醇浓度改变，以及1型辅助性T细胞增加。
早产后的代谢适应
从宫内到宫外环境的转变需要快速的代谢适应。早产儿由于糖原和脂肪储备有限、糖异生能力不足以及较高的代谢需求，特别容易发生低血糖。G6Pase的低表达限制了早产儿在外部底物供应减少时维持循环葡萄糖浓度的能力。在脂质代谢方面，早产儿在出生后72小时即表现出比适于胎龄儿（AGA）更高的甘油三酯、总胆固醇和LDL胆固醇水平。纵向数据显示，这些早期的脂质差异可能持续存在，一项前瞻性队列研究发现早产儿出生时的LDL胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和载脂蛋白B水平较高，并在2个月时仍然持续。此外，早产儿消化系统不成熟，肠道、胃和胰脂肪酶活性降低，胆汁盐分泌受限，进一步损害脂质代谢。
受早产影响的肝脏代谢通路
为了区分短暂的新生儿适应与可能持续至后期的改变，研究人员总结了各条代谢通路的时间模式。葡萄糖稳态和胆红素/肝胆功能异常显示出强有力的出生后恢复证据；生长-IGF轴信号和胰岛素信号呈部分恢复；脂质代谢的证据是混合的。胰岛素信号传导和脂质代谢的持续性改变证据较为充分，而表观遗传编程的证据正在涌现。
持续性肝脏编程与提出的机制框架
尽管新生儿低血糖是早产儿常见的后果，但目前尚缺乏直接证据表明低血糖本身会诱导持续的表观遗传改变从而导致长期肝脏葡萄糖失调。然而，越来越多的证据表明早产与DNA甲基化改变相关。Kuula等人报告，平均年龄22岁的早产成人存在持续差异甲基化的CpG位点，其中位于HIF3A、EBF4和GLI2基因的位点最为显著。HIF3A在能量代谢、胰岛素敏感性和缺氧信号中发挥重要作用，而GLI2调节参与肝脏发育、再生和脂质代谢的Hedgehog信号通路。在脂质代谢方面，纵向研究显示出生时的高脂水平可预测后续的LDL胆固醇、HDL胆固醇和载脂蛋白B高水平。前瞻性队列研究表明，早产个体在后期生活中更易发生肥胖、高甘油三酯血症、高LDL胆固醇、高血压、代谢综合征和MASLD。在胰岛素信号方面，早产与儿童早期胰岛素水平升高相关，且这种表型可能持续存在。研究人员提出了一个潜在的机制框架：早产打断妊娠晚期肝脏成熟，导致不成熟的肝脏；新生儿期出现短暂的代谢功能障碍；随着出生后成熟，部分通路恢复，但胰岛素信号和脂质代谢的持续性改变以及可能的表观遗传编程，共同促进了远期代谢功能障碍，增加了血脂异常、胰岛素抵抗、MASLD、2型糖尿病和心脏代谢疾病的风险。
早产成人的长期代谢健康结局
流行病学证据一致表明，早产成人身高较矮，体脂百分比和身体质量指数（BMI）较高，倾向于内脏脂肪堆积。影像学研究显示，早产成人肝脏和胰腺脂肪分数更高，皮下脂肪面积更大。早产还与胰岛素敏感性降低、空腹胰岛素水平升高相关，尽管部分研究未发现空腹血糖和胰岛素的差异。在脂质代谢方面，早产成人表现出较低的HDL和LDL胆固醇，以及较高的高甘油三酯血症患病率。Crump等人基于630,090人的大规模队列研究发现，早产成人接受糖尿病药物治疗的比例随孕周减小而增加，从足月个体的1.2%上升至极早早产（23-28周）个体的1.9%。Amadou等人2025年的研究纳入超过30,000名成人，发现早产与肥胖（相对风险RR 1.25）、代谢综合征（RR 1.35）和MASLD（RR 1.26）风险升高相关。
四、讨论与结论
尽管越来越多的证据将早产与不良代谢结局联系起来，但仍存在重要的机制知识空白。大多数可用的人类研究是观察性的，无法区分这些结局是直接归因于早产本身，还是受到其他新生儿并发症、营养干预、出生后生长模式或遗传易感性的影响。特别是，目前尚不清楚新生儿低血糖发作是否直接诱导表观遗传修饰从而促成远期代谢疾病，或者仅仅是潜在肝脏不成熟的反映。同样，炎症、库普弗细胞发育和胆汁酸信号中断对持续性肝脏代谢编程的相对贡献仍不明确。未来研究应整合纵向临床队列、实验动物模型和多组学方法，包括表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，以界定中断的肝脏成熟与终身代谢健康之间的联系分子通路。此类研究将有助于区分因果机制与适应性反应，识别早期肝脏编程的生物标志物，并为制定针对性干预措施以减少早产相关的远期代谢负担提供依据。
