脓毒症相关的胞葬作用缺陷：分子机制与新的治疗靶点

《Clinical Immunology》：Sepsis-associated efferocytosis deficiency: Molecular mechanisms and novel therapeutic targets

　　脓毒症中胞葬作用缺陷：病理机制、器官特异性后果与治疗靶点要点- 胞葬作用缺陷被认为是脓毒症炎症消退失败的关键驱动因素。- 调节性细胞死亡增加了脓毒症组织中凋亡细胞、坏死碎片和DAMPs的负荷。- 脓毒症破坏胞葬作用的多个步骤，包括识别、摄取和胞葬体降解。- 器官特异性胞葬作用失败参与了脓毒症肺、脑、肾、心和肝损伤。- 恢复胞葬作用可能提供超越传统抗炎治疗的促消退策略。引言脓毒症是一种危及生命的综合征，以感染引起宿主反应失调导致器官功能障碍为特征。其发病率和死亡率均高，仍是全球重症患者主要死亡原因之一[1]。脓毒症的病理生理学并不单纯归因于过度炎症，而是反映炎症激活与免疫抑制之间的动态失衡。在脓毒症早期阶段，可能出现促炎介质过度产生、内皮损伤、凝血异常和微循环障碍。随后，部分患者发展为免疫抑制状态，表现为单核细胞功能受损、抗原呈递能力下降、淋巴细胞凋亡增加以及继发感染风险升高[2]。尽管抗微生物治疗、液体复苏、血流动力学管理和器官支持不断进步，但脓毒症总体结局的改善仍然有限。目前的治疗策略主要集中于病原体控制和器官支持，而针对宿主免疫失调的有效干预仍不充分[3]。脓毒症的发生和发展涉及感染因素、宿主免疫反应和组织损伤之间的复杂相互作用。随着脓毒症进展，宿主反应失调不仅表现为促炎介质过度释放，还表现为免疫细胞功能障碍和组织稳态破坏[4]。持续性炎症刺激和免疫失衡诱导免疫细胞及组织实质细胞损伤和死亡，多种形式的程序性细胞死亡参与脓毒症相关组织损伤[5]。死亡细胞积聚和损伤相关分子模式（DAMPs）释放进一步放大炎症反应，促进内皮功能障碍、微循环障碍和组织损伤，从而加速多器官功能障碍进展[6]。因此，维持死亡细胞清除与炎症消退之间的平衡对于脓毒症中恢复组织稳态至关重要。胞葬作用是一种保守机制，巨噬细胞和其他吞噬细胞通过该机制清除凋亡细胞和继发性坏死细胞。它在维持组织稳态和促进炎症消退中发挥重要作用。当“吃我”信号（如磷脂酰丝氨酸）暴露后，垂死细胞被吞噬细胞识别和吞噬，随后诱导抗炎和组织修复反应，限制细胞内内容物释放并促进组织恢复[7]。在脓毒症中，胞葬作用受损导致垂死细胞清除延迟、细胞碎片积聚和持续性炎症激活，从而加剧器官损伤和免疫失调[5], [8]。因此，恢复受损的胞葬作用可能代表一种潜在的宿主导向治疗策略，用于调节脓毒症中的免疫失衡和限制器官损伤。增强吞噬细胞清除垂死细胞和细胞碎片的能力可能减少持续性炎症刺激，促进炎症消退，并预防继发性组织损伤。此外，胞葬作用缺陷可能促进脓毒症期间的免疫失调和器官功能障碍，提示靶向该过程可能为宿主导向干预提供新机会[9], [10]。本综述中，我们总结了脓毒症中胞葬作用受损的病理特征、分子机制和器官特异性后果，并讨论了其作为治疗靶点的潜力。章节摘录脓毒症中的吞噬细胞功能障碍吞噬细胞是脓毒症中病原体清除、炎症调节和组织损伤之间的关键细胞桥梁。在脓毒症条件下，中性粒细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞经历由持续性感染、炎症介质和组织损伤信号驱动的功能失调。这表现为病原体吞噬和杀伤能力减弱、趋化性募集异常、抗原呈递受损以及免疫调节紊乱。这些脓毒症中的调节性细胞死亡及其对胞葬作用的影响在脓毒症期间，免疫细胞和组织实质细胞可经历多种形式的程序性细胞死亡（PCD）。不同程序性细胞死亡方式在膜完整性、表面识别信号和随后的吞噬加工方面存在显著差异。凋亡细胞通常维持质膜完整性并暴露清除信号如磷脂酰丝氨酸，使其成为胞葬作用的典型底物。相比之下，非凋亡形式的调节性细胞死亡脓毒症中胞葬作用的分子机制胞葬作用是一个高度有序的清除程序，从吞噬细胞向凋亡部位的趋化运动开始，依次经过特异性识别和锚定，最终实现内化和降解。在全身性脓毒症诱导的炎症背景下，这一调节机制可在任何阶段被破坏（图3）。胞葬作用通过吞噬细胞清除凋亡细胞维持组织免疫稳态，并按序贯阶段进行：脓毒症相关并发症中的胞葬作用失败胞葬作用功能障碍不仅是全身性免疫失调的标志，更是脓毒症靶器官损伤的核心病理驱动因素。本节重点关注脓毒症相关主要并发症中胞葬作用受损的器官特异性表现，探讨其如何介导多器官功能衰竭（图4）。胞葬作用受损限制了专业性和非专业性吞噬细胞对凋亡细胞和细胞碎片的清除，从而持续靶向脓毒症胞葬作用失败的潜在治疗策略脓毒症中的胞葬作用功能障碍涉及多个层面：促胞葬作用受体的脱落、抑制性检查点激活、桥接分子缺乏、吞噬细胞代谢失衡以及炎症底物的物理难清除性。虽然当前干预措施主要局限于实验和临床前阶段，但已证明其能够独立靶向这些节点——恢复死亡细胞清除、减轻器官损伤并提高生存率结论与未来展望脓毒症中胞葬作用受损不仅是宿主免疫失衡的反映，更是驱动炎症风暴、靶器官损伤和晚期免疫抑制的关键病理引擎。在复杂的脓毒症微环境中，各种程序性细胞死亡方式的激增引发大量凋亡和坏死碎片在组织中积聚。同时，吞噬细胞的实际清除和降解能力严重下降，因表面CRediT作者贡献声明Xiaoli Qin：写作—初稿，调查，概念化。Aiqin Zhong：写作—审阅与编辑，经费获取，概念化。Zimeng Zhou：写作—审阅与编辑，可视化，调查。Xiaoli Song：写作—审阅与编辑，调查。Yiqun Song：写作—审阅与编辑，验证。Shixin Xu：监督，项目管理，概念化。资助本工作得到瑞怡（瑞益）急诊医学研究专项基金资助（资助号：PUMF01010010-2025-12）。利益冲突声明作者声明，不存在可能影响本论文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。