跨睡眠-觉醒状态的自动化颅内尖波分析可定位药物难治性癫痫的发作起始区

《Clinical Neurophysiology》：Automated intracranial spike analysis across sleep-wake states localizes the seizure onset zone in drug-resistant epilepsy

　　

摘要

目的：癫痫发作间期棘波（IEDs）是癫痫的一种公认生物标志物，但由于其依赖于短记录样本、研究级检测器以及主要关注棘波频率，其在确定癫痫发作起始区（SOZ）方面的实用性受到限制。我们评估了睡眠-觉醒状态下多日内脑IED活动，及其在成人和儿童中定位SOZ的能力。

方法：我们分析了EPILEPSIAE数据库中17名患者（以成人为主）以及阿尔伯塔儿童医院（ACH）10名儿科患者的同步头皮脑电和颅内脑电数据，每位患者的数据时长为48至72小时。FDA批准的临床软件（Persyst P15a）执行自动睡眠分期和IED检测。我们引入了一种新颖的IED活动度量指标，反映IED振幅以及检测到的事件之间通道参与的一致程度，并使用留一患者交叉验证的逻辑回归，针对每种睡眠-觉醒状态预测SOZ通道。

结果：在两个队列的所有睡眠-觉醒状态下，SOZ通道的IED活动均显著高于非SOZ通道。N2睡眠阶段在SOZ定位中取得了最高的AUROC值（EPILEPSIAE组0.69；ACH组0.77），但各状态之间的差异不具有统计学显著性。记录期间临床癫痫发作的存在不影响定位性能。

结论：自动颅内IED分析可定位成人和儿童的SOZ，且各睡眠-觉醒状态之间的变异程度仅略有不同。

意义：利用临床部署软件进行振幅感知的IED分析，是术前SOZ定位的实用辅助手段。睡眠-觉醒状态的微弱影响表明，无需进行状态特异性分析即可获得临床价值。该方法可能增强成人和儿童耐药性癫痫的术前评估。

引言

全球约有6500万人患有癫痫，其中约30%的患者为耐药性癫痫，可能需要手术干预（Kwan等，2010）。准确定位癫痫灶仍然是癫痫外科最具挑战性的方面之一（Rosenow和Lüders，2001）。重要的是，癫痫灶是一个理论构念，只能通过术后特定脑组织切除后完全无发作来进行回顾性确定性判定（Engel，1992；Lüders等，2006）。鉴于前瞻性地确定癫痫灶在实践上是不可能的，癫痫发作起始区（SOZ）作为术前规划的主要替代标记，代表脑电图中癫痫发作起源的脑区，并提供对癫痫灶最具临床可及性的近似（Bartolomei等，2008；Spencer，2002）。然而，由于患者脑电监测时间有限（通常为7至30天），定义SOZ可能具有挑战性，这使得捕捉足够多的癫痫发作变得困难（King-Stephens等，2015）。

癫痫发作间期棘波（IEDs）有助于应对这一挑战，因为IEDs的发生频率远高于癫痫发作。IEDs是定位癫痫灶的基本生物标志物，在耐药性癫痫的手术规划和治疗优化中充当关键指标（Asano等，2003；Chatrian等，1974；Khoo等，2017；Staley和Dudek，2006）。然而，IED分析的临床实用性受到两个主要因素的限制：手动检测所需的工作量，以及IED活动频繁区域与SOZ之间空间重叠的不完美性。

既往研究报告了致痫区与SOZ之间中等程度的吻合度。值得注意的是，在硬膜下脑电中，定性棘波特征在75%至84%的成人（Hufnagel等，2000）和77%至100%的儿童（取决于所用指标）（Asano等，2003）中定位在发作起始区内部或附近。然而，当使用棘波频率作为定位标准时，吻合度大幅下降，在19名儿童中有11名报告了吻合（Marsh等，2010）。一项立体脑电定量研究进一步证实，发作间期棘波指数最高的区域与最大癫痫发作起始区在56%的患者中一致，局灶性皮层发育不良的吻合度明显更好（约75%），而非FCD病因的吻合度为33%（Bartolomei等，2016）。这些发现凸显了对更精细的基于IED的SOZ定位方法的迫切需求。

IED活动的解释还因状态依赖性变异而进一步复杂化，特别是IED生成与睡眠-觉醒周期之间的复杂关系（Sammaritano等，1991）。意识状态与癫痫IED活动之间的关系自脑电图早期即已被认识到，睡眠通过多种机制显著激活IED生成。非快速眼动睡眠-觉醒状态，特别是N2和N3，由于皮层同步性增加和抑制减少，通常表现出最高的IED激活，而快速眼动睡眠则显示出显著的IED抑制（Bazil和Walczak，1997；Clemens等，2003）。

近期研究为状态依赖性IED模式在SOZ定位中的临床实用性提供了定量证据。Conrad等在一项针对101名患者的大规模研究中表明，对睡眠相关IED活动的自动分析可实现临床相关的SOZ定位准确性（AUC = 0.83）（Conrad等，2023）。该研究还表明，使用N3睡眠期间的IED数据训练的逻辑回归模型，其性能优于使用清醒数据训练的相同模型。

从传统目视分析到先进自动检测方法的演进，其驱动力在于对客观、可重复的IED检测的需求。早期目视分析虽然仍是金标准，但存在显著局限性，包括评估者间变异（Dümpelmann和Elger，1999）以及无法高效处理大数据集（Benbadis等，2009）。当前的自动IED检测方法现已整合了多种互补方法，包括多通道分析、机器学习方法以及与高频振荡检测的整合（Antoniades等，2016；Jacobs等，2008）。

颅内脑电（iEEG）监测与头皮脑电相比提供了更高的空间分辨率和信号质量，能够实现更精确的IED定位，并在检测头皮脑电无法显现的IED方面具有增强的敏感性（Spencer等，1985）。将自动IED检测与定量睡眠-觉醒分类相结合，代表了癫痫灶定位的重要进展，有望提高术前评估的效率和准确性。

先前的研究表明，IED活动的时间特征及其受意识状态（如睡眠）的调制，可能为SOZ定位携带额外信息。然而，现有研究大多主要关注IED发生的频率，而未考虑其他属性，如振幅或睡眠-觉醒状态特异性变异。此外，许多研究受到限于分析仅几分钟的数据或使用临床验证有限研究级IED检测器的限制（表1）（Asano等，2003；Clemens等，2003；Conrad等，2023；Fouad等，2022；Hufnagel等，2000；Malow等，1999；Marsh等，2010；Ochi等，2011；Okanari等，2015；Sammaritano等，1991）。

在本研究中，我们引入了一种新颖的方法来表征IED活动，通过量化不同意识状态（N1、N2、N3、REM和清醒）下每个iEEG通道上检测到的IED的振幅。我们的工作利用了临床软件包（Persyst? P15a）进行自动IED检测和睡眠分期，增强了研究结果用于临床实施的转化潜力。在状态依赖性IED分析的最新进展基础上，我们假设NREM和清醒状态的IED活动将最佳地区分SOZ与非SOZ区域，提供了一种可靠的睡眠阶段特异性生物标志物，用于癫痫术前评估，可使用商用工具在常规临床实践中实施。

部分节选

脑电数据选择
我们选择了具有同步颅内（iEEG）和头皮记录的脑电数据。头皮脑电用于睡眠分期，颅内脑电用于检测IED和定位SOZ。此外，我们在分析中纳入了成人和儿科患者组：
EPILEPSIAE组：该患者组由从EPILEPSIAE颅内脑电数据库（Ihle等，2012）中选出的20名具有同步脑电记录的患者组成。3名患者因同步脑电时间不足而被排除。

睡眠-觉醒阶段持续时间
在EPILEPSIAE患者组中，每位患者平均分析了49.2小时（四分位距：1.36）的脑电数据。在该患者组中，自动检测的每种睡眠-觉醒阶段的平均持续时间为（图3，左）：
● N3：4.66小时（CI = 3.04–6.48）
● N2：7.40小时（CI = 5.85–9.12）
● N1：1.47小时（CI = 0.87–2.11）
● REM：2.68小时（CI = 1.66–4.05）
● 清醒：33.01小时（CI = 29.69–36.03）

在ACH患者组中，每位患者平均分析了56.54小时（四分位距：14.64）的脑电数据。在该患者组中，平均……

讨论
本研究探索了长期颅内脑电记录中的IEDs、其在睡眠-觉醒状态间的变异性，以及其利用结合IED发生率和振幅的新颖度量指标定位SOZ的潜力。我们的发现为状态依赖性自动IED分析在癫痫灶定位中的临床实用性不断增长的证据贡献了力量，同时引入了一种使用成熟临床软件的、可商业化实施的方法。一致的发现来自……

数据可用性
本研究中分析的EPILEPSIAE队列的颅内脑电数据是EPILEPSIAE数据库的一部分，该数据库可供合格研究人员在请求并签署EPILEPSIAE数据使用协议后获取（https://www.epilepsiae.eu）。阿尔伯塔儿童医院的去标识化参与者数据将在向通讯作者提出合理请求后提供给研究人员。请求将根据个案评估，可能需要数据访问……

伦理发表声明
所有作者确认，他们已阅读了该期刊关于伦理发表相关问题的立场，并确认本报告与这些指南一致。

CRediT作者贡献声明
Lorenzo Ricci：方法学、软件、验证、形式分析、调查研究、可视化、写作 – 审阅与编辑。Daniel Lachner-Piza：概念构思、方法学、软件、形式分析、调查研究、可视化、写作 – 初稿撰写。David Groppe：方法学、软件、资源、写作 – 审阅与编辑。Mark Scheuer：方法学、软件、验证、资源。Margarita Maltseva：数据管理、调查研究。Arash Naderi：数据管理、调查研究。Julia……

利益冲突声明
作者声明以下财务利益/个人关系，可能被认定为潜在利益冲突：David Groppe和Mark Scheuer是Persyst Development Corporation（美国加州索拉纳海滩）的全职员工，该公司开发了本研究使用的Persyst? P15a软件，用于自动睡眠分期和癫痫发作间期棘波检测。Persyst为本项目提供了约50%的资助（见致谢声明）并……

致谢
本研究部分由Persyst Development Corporation（美国加州索拉纳海滩）资助，该公司为本项目提供了约50%的资助。资助方在研究设计、患者选择、癫痫发作起始区定义、数据分析或结果解释中未发挥任何作用。

Lorenzo Ricci | Daniel Lachner-Piza | David Groppe | Mark Scheuer | Margarita Maltseva | Arash Naderi | Julia Jacobs
阿尔伯塔儿童医院，加拿大阿尔伯塔省卡尔加里