我们对健康和疾病中免疫机制的分子理解不断深入，这显著推动了治疗性免疫调节技术的发展，尤其是在肿瘤学领域。单克隆抗体（mAbs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞疗法等方法已经彻底改变了多种癌症的治疗方法。然而，在实现持久的治疗效果的同时，降低治疗抵抗性、复发率和毒性仍然是一个挑战。这些限制促使人们探索超越广泛的免疫激活或抑制，朝着精准、针对特定情境的免疫调节方向发展。最近的进展还将免疫调节的治疗潜力扩展到了神经退行性疾病、自身免疫性疾病和炎症性疾病。在本期《药理学趋势》（Trends in Pharmacological Sciences）的特刊中，我们收录了几篇综述，重点介绍了对免疫调节机制的新认识以及旨在实现更选择性、更有效和更持久免疫调节的新治疗策略。
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等抑制性通路来增强抗肿瘤T细胞反应。然而，其治疗效果受到肿瘤微环境的抑制性特性、T细胞耗竭、抗原呈递受损、适应性抵抗以及免疫抑制细胞程序的影响。在保持免疫稳态的同时克服这些障碍仍然是检查点免疫疗法面临的主要挑战。本期中的四篇综述探讨了如何通过深入理解调控免疫反应的分子和细胞机制，来指导提高ICI疗效、克服治疗抵抗性和减少免疫相关毒性的策略。
在第一篇综述中，牛晓双和余滨讨论了新的证据，表明靶向赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）可以恢复主要组织相容性复合体I类（MHC-I）抗原的呈递，以情境依赖的方式调节PD-1通路活性，并影响T细胞的状态转换。他们区分了LSD1调节对肿瘤本身和免疫细胞本身的影响，评估了新兴的治疗方式，并探讨了基于机制的生物标志物和临床试验设计如何实现更精准的免疫调节。一些旨在增强抗肿瘤T细胞活性的策略也可能影响调节性T细胞（Tregs），因为它们之间存在共同的细胞因子依赖性和信号通路。尽管Tregs对于维持外周免疫耐受至关重要，但肿瘤浸润的Tregs可能会抑制抗肿瘤免疫。在第二篇综述中，Eyad Elkord及其同事研究了调节Tregs维持、功能和优先在肿瘤内积聚的转录、代谢和迁移程序。他们强调了肿瘤浸润Tregs的特点，并讨论了如何选择性地靶向这些细胞群以增强抗肿瘤免疫的同时保持全身免疫耐受。虽然已有研究表明性别与ICI反应和毒性存在差异，但其背后的机制尚未完全明了。雄激素受体（AR）信号传导被认定为一种潜在的抗肿瘤免疫调节因子，其效果在不同细胞和疾病背景下有所不同。在第三篇综述中，Matthew Hirschey及其同事展示了将AR信号传导与抗肿瘤免疫反应及治疗结果中的性别差异联系起来的最新临床前和临床证据。他们还讨论了将激素干预与ICI结合使用以提高治疗效果的潜力。在第四篇综述中，金浩杰及其同事探讨了与ICI相关的免疫相关不良事件（irAEs）。系统性皮质类固醇仍是许多具有临床意义的炎症性irAEs的主要治疗方法，但长期或强效的免疫抑制会引发对其对抗肿瘤免疫影响的担忧。作者们讨论了基于机制的新干预措施，这些措施可以在保持治疗效果的同时改善毒性管理，并评估了有助于早期识别、风险分层和更个性化管理的潜在生物标志物。
虽然这四篇综述研究了抗肿瘤免疫的机制、对免疫检查点阻断的抵抗性以及治疗相关的毒性，但它们也指出了提高免疫调节精准度的可能性。补充策略通过靶向特定的免疫受体或改造具有明确治疗功能的免疫细胞来实现精准治疗。这些方法可能有助于克服现有免疫疗法的局限性，并将其应用范围扩展到肿瘤学以外的领域。另外三篇综述探讨了靶向受体和改造细胞免疫疗法的进展，这些疗法利用先天性和适应性免疫机制来实现更选择性和更有效的免疫调节。在第一篇综述中，Devivasha Bordoloi及其同事讨论了针对唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）的新治疗策略，包括单克隆抗体、抗体-药物偶联物和基于细胞的疗法。Siglecs在多种免疫细胞中都有表达，包括髓系细胞和B细胞，其信号通路失调与癌症和自身免疫性疾病有关。作者们评估了针对这些受体的最新进展及其实现更选择性免疫调节的潜力。在第二篇综述中，Salvador Ventura及其同事探讨了利用嵌合抗原受体（CAR）免疫疗法的潜力，这种疗法结合了适应性免疫细胞和先天性免疫细胞（如T细胞、Tregs、小胶质细胞和巨噬细胞），以清除病理蛋白聚集体并平衡神经退行性疾病中的神经免疫反应。他们讨论了改造免疫细胞识别和功能如何为肿瘤学以外的精准免疫调节提供新的机会。在此基础上，冯明晔及其同事研究了利用CAR改造先天免疫细胞以增强实体瘤、纤维化和炎症性疾病治疗效果的最新进展。他们还强调了实现选择性免疫调节、持续治疗活性和良好安全性profile的关键考虑因素。
总体而言，这些综述展示了朝着共同治疗目标努力的多样化方法：在特定的细胞和疾病背景下实现免疫反应的精准控制。从靶向免疫检查点活性的表观遗传和激素调节因子，到选择性地调节免疫细胞群体以及改造具有明确功能的免疫细胞，这些进展展示了机制洞察如何为下一代免疫疗法提供方向。重要的是，实现精准治疗不仅需要增强所需的免疫反应，还需要保持必要的免疫功能，最小化对健康组织的脱靶效应和损伤，并维持持久的治疗效果。
尽管将这些方法转化为临床实践仍面临显著挑战，但这些技术的持续发展为改善免疫疗法效果和扩展其应用范围（超出肿瘤学领域）提供了令人兴奋的机会。我希望这期特刊能够激发新的想法、研究方向和合作，推动更安全、更有效和更持久的精准免疫疗法的发展。欢迎您通过
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