《Computer Methods and Programs in Biomedicine》：Gluclas 2.0 - A mobile app for clinical decision support during glucose clamps
编辑推荐：
背景与目的：葡萄糖钳夹是代谢研究中有价值但复杂的实验技术。其中，等糖静脉（ISO-IV）钳夹用于评估肠促胰岛素效应（incretin effect），即与静脉诱导的等效葡萄糖升高相比，营养物质摄入后胰岛素反应增强。ISO-IV钳夹需要通过静脉输注复现口服葡萄糖
背景与目的：葡萄糖钳夹是代谢研究中有价值但复杂的实验技术。其中，等糖静脉（ISO-IV）钳夹用于评估肠促胰岛素效应（incretin effect），即与静脉诱导的等效葡萄糖升高相比，营养物质摄入后胰岛素反应增强。ISO-IV钳夹需要通过静脉输注复现口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的葡萄糖谱，因此尤其具有挑战性且易受操作者变异影响。本研究介绍Gluclas 2.0，一款旨在辅助临床医生在ISO-IV钳夹期间调节葡萄糖输注速率（GIR）的移动应用。方法：Gluclas 2.0将比例-积分-微分（PID）控制器与个性化前馈组件整合，以实现主动GIR控制。该系统在具有用户友好界面的移动应用中实现。研究使用87名虚拟糖尿病前期受试者在计算机模拟（in silico）中对其进行整定和验证，模拟包括测量噪声和采样延迟在内的现实条件。还在两名人类受试者中进行了初步体内（in vivo）测试。结果：in silico验证得到人群水平平均绝对百分比误差（MAPE）为4.12%，低于有效钳夹的5%阈值。初步in vivo测试结果处于in silico观察到的范围内。结论：Gluclas 2.0在in silico模拟中达到满意的参考轨迹跟踪性能，并在两项人体ISO-IV钳夹中显示出有前景的初步可行性。尽管需要更广泛的临床验证，这些发现支持其作为低成本决策支持工具用于标准化ISO-IV钳夹程序并降低操作者依赖变异的潜力。
研究背景方面，葡萄糖钳夹（glucose clamp, GC）是在受控条件下评估葡萄糖代谢多个方面的实验技术；常见类型包括高血糖钳夹、正常血糖钳夹和低血糖钳夹。ISO-IV钳夹是量化肠促胰岛素效应的基础技术，通常采用两日比较方案：第一日进行标准OGTT（通常口服75 g葡萄糖）并记录葡萄糖谱和胰岛素分泌反应；另一日以可变速率静脉输注葡萄糖以匹配OGTT日的血糖谱，并在可比时间间隔测量血浆胰岛素和C肽（C-peptide）反应。健康个体中肠促胰岛素效应占餐后总胰岛素分泌的30%–70%，胰岛素和C肽的典型效应分别约为50%–70%和40%–60%；2型糖尿病和糖耐量受损时该效应明显降低。传统上钳夹多由人工根据频繁血糖（blood glucose, BG）测量调整GIR，调整幅度依赖临床判断，过程繁琐且易出错；ISO-IV钳夹尤其困难，操作者经验影响控制效果并带来不可忽视的批间/操作者间变异。时间、幅度或葡萄糖曲线形状的小不匹配可影响激素反应和肠促胰岛素效应计算；人工调整偶尔导致血糖超过目标OGTT曲线而触发第一相胰岛素分泌，使数据难以建模解释。为此，研究人员提出半自动化GC方法并开发Gluclas 2.0决策支持系统，接收BG测量并建议如何修改GIR，研究团队审核后在输注泵上实施，以在保持临床监督的同时改善血糖控制。Gluclas 2.0专门支持用于量化肠促胰岛素效应的ISO-IV输注方案，基于PID控制器并加入前馈作用以主动复现OGTT观察到的葡萄糖谱，以移动应用和图形用户界面实现；相较研究团队既往的Gluclas，其无需MATLAB许可并改进了控制算法。研究在in silico中整定和测试，并报告两名参与者在DECLARED临床试验（NCT06715514）前试点研究中接受Gluclas 2.0辅助ISO-IV钳夹的表现。
关键技术方法（≤250字）：研究人员采用闭环参考跟踪框架，将ISO-IV钳夹视为对平滑OGTT参考曲线的跟踪；控制算法为PID控制器联合个性化前馈项，根据BG测量与参考误差计算GIR建议，并设置抗积分饱和、导数校正、采样间隔>15 min时置零导数、>20 min时重置积分等规则；患者模型以积分器描述葡萄糖累积，分布容积按体重×0.145 l/kg个体化。验证使用基于Visentin等模型并适应糖尿病前期人群的模拟器，纳入87名虚拟受试者（原始100名中排除13名OGTT晚期低血糖者），加入2%变异系数测量噪声、采样抖动和缺失样本；体内样本来自瑞士伯尔尼Inselspital大学医院两项试点ISO-IV钳夹，为DECLARED临床试验前可行性测试，伦理批准BASEC-ID 2024-01882；应用以Flutter实现，评价MAE、MAPE和RMSTE。
研究结果如下。3.1 控制器整定（Controller tuning）：通过网格搜索最小化平均MAPE，在含测量噪声、采样抖动和缺失样本的87名虚拟受试者中整定参数，得到最优K
P=360 [(mg·l)/(mmol·min)]、K
I=18 [(mg·l)/(mmol·min
2)]、K
D=18 [(mg·l)/mmol]、K
FF=45 [mg/(mmol·min)]；全人群最优中位MAPE为3.64%。三个代表性虚拟受试者的in silico ISO-IV钳夹显示，GIR被有效调制以实现对参考曲线的紧密跟踪。3.2 计算机模拟性能评估（In silico performance evaluation）：为减少偏倚，采用随机训练-测试划分，10次重复，每次43名训练、44名测试；测试受试者中位MAPE为3.52%，第一四分位数3.12%、第三四分位数4.23%，中位MAE为0.24 mmol/l，中位RMSTE为1.30 mmol/l。10次划分中81.8%–90.9%的测试受试者MAPE≤5%，最大MAPE为8.23%–14.41%。相对跟踪误差中位在大部分实验期间低于3%，最大差异出现在参考变化最快的初始阶段，但中位跟踪误差仍低于6%；第三四分位数MAPE 4.23%亦低于5%，且标准误较小，提示结果对随机训练-测试划分敏感性低。3.3 与基线比较：既往Gluclas版本（Comparison with a baseline: the previous Gluclas version）：以既往Gluclas的PID-only架构为对照，并按相同10次随机划分重新整定，配对模拟使用相同噪声、采样抖动和缺失测量。第一划分中，既往版本中位MAPE为4.81%，Gluclas 2.0为3.51%；Gluclas 2.0使每一名测试受试者的MAPE均降低，配对Wilcoxon符号秩检验p=7.62×10
?9；所有划分均显示统计学显著改善（p<0.0001，最大约8×10
?6），中位MAPE降低0.81–1.48个百分点。前馈作用主要在参考快速升高或降低阶段缩小相对跟踪误差范围。3.4 初步体内测试：两项ISO-IV钳夹（Preliminary in vivo testing: two ISO-IV clamps）：两名受试者为胰岛素抵抗、非糖尿病HbA1c（5.7%和5.0%）及肥胖（BMI 42和39 kg/m
2），在瑞士伯尔尼Inselspital大学医院接受Gluclas 2.0辅助ISO-IV钳夹，研究者接受了移动应用提供的所有建议。Pilot 1的MAPE为2.93%、MAE为0.190 mmol/l、RMSTE为1.03 mmol/l；Pilot 2的MAPE为4.52%、MAE为0.24 mmol/l、RMSTE为1.32 mmol/l；两项实验平均MAPE为3.73%，均低于5%阈值，结果与in silico观察范围一致。Pilot 2末段受试者BG持续高于参考曲线，因控制变量仅为GIR，可采取的纠正作用有限，Gluclas 2.0在该区域施加零控制动作。
讨论部分总结：研究人员开发Gluclas 2.0以辅助GC尤其ISO-IV钳夹中的GIR调整；ISO-IV被认为是量化肠促胰岛素效应的金标准但技术难度高。in silico验证考虑测量噪声、采样抖动和潜在BG数据缺失，平均MAPE为4.12%；由于既往无ISO-IV钳夹控制性能研究及可接受质量阈值共识，而其他GC模式常以相对误差相关指标低于5%视为满意，本研究采用MAPE≤5%作为目标，Gluclas 2.0在大部分患者中达到该阈值。采样抖动和缺失样本会影响总体性能，但仍实现准确跟踪；中位相对跟踪误差大部分低于3%，初始快速变化阶段差异最大但中位仍低于6%；中位MAPE 3.52%、第三四分位数4.23%，且人群间变异性有限、对随机划分敏感性低。与既往Gluclas比较，前馈加入使所有测试受试者MAPE降低，主要收益出现在参考快速变化阶段，符合其基于参考未来演变提供主动控制作用的定位。两项试点ISO-IV钳夹性能与in silico一致，平均MAPE 3.73%；Pilot 2末段因BG持续高于参考而纠正受限，但两项均低于5%。Gluclas 2.0目前正在DECLARED临床试验中进一步评估。局限性包括缺乏与传统人工控制ISO-IV钳夹的直接比较，因缺少操作者决策的定量模型；结果应解释为可行性和未来研究定量基准，而非优于标准实践的证据；模拟现实性需改编既往生理模型，部分参数基于合理性选择且无法独立临床验证；体内评价仅两人，统计功效不足以确立可靠性和泛化性；正在进行的DECLARED试验有望提供更大队列真实操作条件下数据。
研究结论部分翻译：本研究介绍Gluclas 2.0，一款开源移动应用，通过增强PID控制器驱动的葡萄糖输注建议辅助ISO-IV葡萄糖钳夹。in silico和初步in vivo测试的满意结果——以绝大多数患者MAPE低于5%为证——提示其在旨在量化肠促胰岛素效应的临床试验中的潜在效用。Gluclas 2.0为开源项目，移动应用和源代码可在论文所报告链接中获取。
