双流解耦超图学习在传统中医中用于复合靶点相互作用预测

《Computational Biology and Chemistry》：Dual-stream decoupled hypergraph learning for compound–target interaction prediction in traditional Chinese medicine

　　

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  我们提出了一种双流解耦的超图学习框架，用于中医（TCM）靶点预测。
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  一个四层异构网络整合了草药、化合物、靶点和疾病信息。
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  双流超图学习能够捕获语义依赖性和拓扑结构。
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  去相关约束使得生物学表示更加清晰和多样化。
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  DSDHG在三个基准数据集上取得了优异的性能，并识别出了潜在的靶点。

引言

中医（TCM）已经应用了数千年，至今仍是许多国家医疗系统的重要组成部分。TCM在过去几千年中积累了丰富的临床经验（Shao和Zhang，2013年；Hopkins，2008年），其中中药（CHM）是其主要的治疗方式之一。与现代的靶向治疗不同，中药的药效来源于多种活性成分，这些成分作用于不同的分子靶点（Zhai等人，2025年）。现代药物发现通常专注于治疗剂与个别分子靶点之间的高度特异性相互作用。相比之下，中药通过连接草药、化合物、蛋白质和疾病的复杂生物网络发挥作用（Zhang等人，2013年；Yuan等人，2016年）。这种多组分和多靶点的特性被认为非常适合应对涉及多种生物途径的复杂疾病。这类疾病涉及多个相互作用的分子途径，而不仅仅是依赖单一的独立靶点（Tie等人，2025年）。

近年来，随着生物学和药理学数据的快速增长，研究人员越来越关注揭示中药背后的分子机制（Ru等人，2014年；Wishart等人，2018年）。网络药理学被用作这一研究的框架，它在系统层面研究草药、化合物、靶点和疾病之间的联系（Zhao等人，2023年；Zhang等人，2024年）。在这个框架中，识别天然化合物的靶点是基本任务。天然化合物被视为在植物疗法中产生药理效应的主要活性成分。靶点识别有助于解释机制，同时也支持药物发现，并为中医的现代化提供证据（Huang等人，2021年）。

随着时间的推移，已经开发出了许多用于靶点识别的计算方法。早期的计算方法主要依赖于从化学结构、分子指纹、蛋白质序列和生物相似性信息中提取的手工特征。研究人员将这些特征应用于传统的机器学习模型，如支持向量机、随机森林和决策树（Bagherian等人，2021年；Zhang等人，2022年；Liu等人，2022年；Ding等人，2022年）。这些早期方法取得了有用的结果，并在分子层面提取了信息。

然而，当应用于复杂的生物系统时，这些方法的性能往往会下降。这一限制很大程度上归因于它们对手工特征的质量和完整性的依赖。深度学习被引入来解决这些限制，它通过自动从大量生物数据中学习高维模式来改进表示学习（Vefghi等人，2025年）。几种深度学习模型表明，深度神经网络可以通过潜在表示来建模化合物-蛋白质相互作用，包括DeepDTA（?ztürk等人，2018年）、HyperAttentionDTI（Zhao等人，2022年）、CoaDTI（Huang等人，2022年）、MCL-DTI（Dai等人，2025年）和PerceiverCPI（Nguyen等人，2023年）。

图神经网络（GNNs）最近被用于靶点预测。它们利用了生物网络中的关系信息（Yang等人，2025年）。几种基于网络的方法，包括GraphormerDTI（Gao等人，2024年）、DrugBAN（Bai等人，2023年）、BINDTI（Peng等人，2024年）和HGNNLDA（Liu等人，2023年），表明网络拓扑有助于表示学习。这些方法结合了单个分子及其之间的关系。然而，一个关键的限制仍然存在：大多数GNN方法主要通过成对相互作用来表示生物系统。在中药中，生物实体本质上表现出复杂的多对多关系——例如，单一化合物来自多种草药或一种化合物调控多种疾病过程——这对传统的成对图架构构成了表示上的挑战。

超图为涉及高阶相互作用的复杂生物关系提供了自然的表示方式。一个超图用一个超边连接多个实体。这种设计超出了成对图的结构（Gao等人，2022年）。最近的研究表明，超图学习在生物医学任务中具有很大的潜力（Bai等人，2021年）。HGNNLDA使用超图来建模lncRNA-药物关联。HDCTI构建了草药-化合物和靶点-疾病超图，以捕捉中药中的高阶相互作用（Qiao等人，2025年）。尽管如此，挑战仍然存在。具体来说，高阶生物关系往往被低估，导致群体交互模式的不完整捕捉。大多数超图模型依赖于单一的传播方法。这种方法可能混合不同类型的信息，并在学习过程中没有明确区分语义和结构信号。生物数据还包含冗余特征，这使得难以学习出紧凑且清晰的表示用于靶点预测。

为了克服这些固有的限制，并忠实捕捉中医中的群体级交互模式，我们提出了DSDHG，这是一种专为天然化合物靶点识别设计的新双流解耦超图学习框架。DSDHG是为天然化合物的靶点识别而构建的。该模型将草药、天然化合物、靶点蛋白和疾病整合到一个四层异构生物网络中。它还构建了化合物-草药和靶点-疾病超图，以表示植物疗法中的高阶生物关系。DSDHG采用双流学习策略，通过两个并行流分别建模语义依赖性和超图拓扑，从而在表示学习过程中减少语义和结构信息之间的干扰。DSDHG添加了一个互相关去相关约束，以减少异构生物数据中的特征重叠。这一约束减少了表示中的冗余，并支持互补特征的学习。最终的嵌入结果既紧凑又信息丰富。DSDHG利用这些优化和解耦的表示来预测天然化合物的潜在治疗靶点。我们在三个基准数据集上进行了广泛的实验来评估我们的框架。结果表明，DSDHG的性能优于几种最先进的计算模型。案例研究进一步证实了其在发现新的、可靠天然化合物治疗靶点方面的实际能力。这些发现表明，DSDHG是一个有用的计算工具，有助于推进对中医分子机制的理解。DSDHG的总体框架如图1所示。

章节片段

数据集

实验是在三个公开可用的中医数据集上进行的，包括TCM-Suite、TCMSP和SymMap2.0。实验协议遵循HDCTI（Qiao等人，2025年）建立的基准设置，以确保与现有方法的公平比较。这些数据集包含异构的生物实体，包括草药、天然化合物、靶点蛋白和疾病及其相应的关联。这种异构结构为

评估指标

我们使用五折交叉验证来评估DSDHG。所有实验验证的化合物-靶点相互作用都被视为正样本。随机选择相同数量的未观察到的配对作为负样本，从而形成一个平衡的数据集。数据集被分成五个相等的部分。每次运行使用其中一个部分作为测试集，其余四个部分用于训练。最终结果是五次运行的平均值。我们使用五个指标进行评估，这些指标包括面积

结论

在这项工作中，我们提出了DSDHG，这是一个用于中医中化合物-靶点相互作用预测的双流解耦超图学习框架。该框架通过化合物-草药和靶点-疾病超图来建模多对多生物关系。这些超图能够捕捉用传统成对图难以表示的高阶交互模式。DSDHG采用并行的语义和拓扑传播流，从异构数据中学习互补信息

CRediT作者贡献声明

Leying Chen: 负责撰写——原始草稿、验证、软件开发、方法论、数据分析、概念化。Luo Min: 负责撰写——审稿与编辑、资金获取。Liuyin Wang: 负责可视化、验证、方法论、数据分析。Cheng Yan: 负责撰写——审稿与编辑、监督、项目管理和概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

Leying Chen 目前在中国湖南中医药大学攻读硕士学位。她的研究兴趣包括草药推荐、处方推荐、生物信息学和深度学习。

Leying Chen|Luo Min|Liuyin Wang|Cheng Yan