金凤丸治疗围绝经期综合征的疗效、安全性及基于肠道菌群-雌激素轴的机制：随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验方案

《Contemporary Clinical Trials Communications》：Efficacy, Safety and Mechanism of Jinfeng Pill in the Treatment of Perimenopausal Syndrome: A Protocol for a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial

　　

背景：围绝经期综合征（PMPS）是指围绝经期前后性激素水平波动或下降引起的一系列生理和心理症状。随着老龄化社会加速，越来越多女性遭受PMPS症状。金凤丸（JFP）是妇科疾病的经典中成药，但缺乏治疗PMPS的严格临床证据。
方法/设计：本随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验将在中国三家医院开展。共100名围绝经期女性将按1:1比例随机分配接受JFP或安慰剂治疗12周，随后进行4周治疗后随访。主要结局为改良Kupperman指数（KI），在基线和第4、8、12、16周评估。次要结局包括潮热量表（HFs）、绝经期特异性生活质量（MENQOL）问卷、汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑评定量表（HAMA）、阴道健康指数评分（VHIS）和中医（TCM）症状评分。机制性结局包括血清性激素和雌激素代谢物、炎症细胞因子白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肠道菌群组成（16S rRNA测序）、粪β-葡萄糖醛酸酶（β-GUS）活性和短链脂肪酸（SCFA）浓度。
结论：这是首个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究JFP通过重塑肠道菌群结构、调节β-GUS活性、优化SCFA代谢、抑制炎症反应和维持雌激素稳态来改善PMPS的分子机制。该试验结果将有助于研究人员评价JFP治疗PMPS的疗效、安全性和可能机制。
伦理与传播：该方案（版本3.0，日期为2025年11月19日）已获华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准（批准号：TJ-IRB202512083）。所有参与者在入组前将获得书面知情同意。研究结果将通过同行评议出版物和学术会议报告传播。
试验注册号：NCT07606755（https://clinicaltrials.gov/study/NCT07606755）。

本文为一项试验方案论文。研究背景方面，围绝经期综合征（PMPS，指围绝经期性激素波动或下降所致生理与心理症状群）由卵巢功能衰退和性激素水平波动引起，典型表现包括血管舒缩症状（潮热、出汗）、神经心理症状（易怒、失眠、健忘、乏力）、感觉异常（头晕、耳鸣、心悸）和躯体不适（腰背痛、外阴灼热或瘙痒）。这些症状损害生活质量，并增加心血管疾病和骨质疏松风险。中国约有1.2亿女性处于围绝经期，约占全国总人口10%和全球围绝经期女性23%，PMPS防治仍是女性健康的重要挑战。激素替代治疗（HRT）仍是一线治疗，可恢复性激素水平并缓解症状，但长期使用存在乳腺癌和静脉血栓栓塞安全风险，患者依从性较差；对HRT禁忌女性，安全有效的替代治疗是迫切需求。中医（TCM）在PMPS管理中有长期临床应用。金凤丸（JFP）为补肾活血经典方，由淫羊藿、仙茅、益母草、阿胶、何首乌、肉桂、女贞子、鹿茸、人参等组成，广泛用于妇科疾病。既往研究报道JFP可能改善多囊卵巢综合征（PCOS）相关不孕女性的内分泌参数和妊娠结局；一项meta分析显示其可能降低薄型子宫内膜相关不孕患者流产率、改善临床症状、提高妊娠率和子宫内膜厚度；动物实验显示JFP可改善环磷酰胺诱导的早发性卵巢功能不全（POI）大鼠模型，可能通过调节IL-17A/IL-6轴和MEK1/2-ERK1/2信号活性发挥作用；药理研究识别出淫羊藿苷、益母草碱、特女贞苷和二苯乙烯苷等关键活性成分，具有雌激素样、抗骨质疏松、抗炎、抗氧化和卵巢保护作用。然而，JFP治疗PMPS的临床证据仍有限，其潜在机制尚未研究。肠道菌群被视为围绝经期生理的潜在调节者，与雌激素代谢、免疫信号、肠道屏障功能和微生物代谢物相互作用；肠道“estrobolome”产生β-葡萄糖醛酸酶（β-GUS，一种去结合葡萄糖醛酸化雌激素以促进肠肝循环的酶），菌群失调、β-GUS活性、短链脂肪酸（SCFA）、炎症细胞因子和雌激素稳态可能共同参与PMPS发病。基于此，研究人员开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评价JFP治疗PMPS的疗效和安全性，并从肠道菌群-雌激素轴角度探索其可能机制。该研究的意义在于，这是首个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究JFP通过重塑肠道菌群结构、调节β-GUS活性、优化SCFA代谢、抑制炎症反应和维持雌激素稳态改善PMPS的分子机制；试验结果将有助于评价JFP治疗PMPS的疗效、安全性和可能机制。原文为方案论文，尚未报告JFP治疗PMPS的临床疗效或机制结果。

主要关键技术方法（含样本队列来源，约250字）：本试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照方案，计划从中国三家医院即华中科技大学同济医学院附属同济医院、武汉妇幼保健院、湖北省妇幼保健院招募100名PMPS女性，按1:1随机接受JFP或安慰剂12周并随访4周。关键技术包括改良Kupperman指数（KI）、潮热量表（HFs）、绝经期特异性生活质量问卷（MENQOL）、汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑评定量表（HAMA）、阴道健康指数评分（VHIS）和TCM症状评分；酶联免疫吸附试验检测雌二醇（E₂）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、IL-6和TNF-α；液相色谱-质谱检测2-羟基雌酮（2-OHE₁）和16α-羟基雌酮（16α-OHE₁）；16S rRNA测序分析粪便菌群；分光光度法测粪β-GUS活性；气相色谱测乙酸、丙酸和丁酸；采用线性混合效应模型、PERMANOVA和DESeq2等分析。

研究结果方面，原文为试验方案，尚未报告临床疗效结果，结果部分主要呈现研究设计与试验状态，方案通过以下模块确定评价框架。2.1 研究设计：采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心设计，研究周期17周，包括1周筛查、12周治疗和4周随访，共5次评估；三个中心参与，同济医院为临床研究中心；方案获伦理批准并注册。2.2 随机化、分配隐藏和盲法：按1:1分配，采用可变区组大小4和6，按研究中心分层，由独立生物统计师用SAS生成随机序列；随机序列封存于顺序编号、不透光、密封信封，由协调中心研究药师保存；参与者、研究者、结局评估者和统计人员保持盲法；JFP与安慰剂在外观、颜色、形状、大小、气味、味道和包装上一致；治疗结束时用Bang盲法指数评估盲法成功性；紧急情况按程序揭盲并记录。2.3 资格标准：纳入45—55岁、按STRAW+10标准判定为围绝经期、月经紊乱持续≥3个月或闭经2—12个月、至少一种血管舒缩/心理/躯体/泌尿生殖症状、FSH>10 IU/L、KI总分≥6、近2个月未用HRT或其他绝经症状药物、子宫及双侧附件完整并能知情同意者；排除卵巢恶性肿瘤、子宫切除史、POI、子宫肌瘤≥2 cm、严重乳腺增生、急性妇科感染或其他急性全身感染、严重肝肾功能不全、近2个月使用激素/植物雌激素/益生菌/抗生素/质子泵抑制剂/H2受体拮抗剂/抗抑郁焦虑药/TCM制剂、同时参加其他干预试验、预计不能随访、妊娠哺乳等。2.4 样本量计算：基于KI评分变化组间均值差δ=3、合并标准差σ=5、双侧α=0.05、把握度1?β=0.80，按两独立样本t检验公式计算每组约44例、总88例；按10%脱落率调整为约98例，计划每组50例、共100例。2.5 干预措施：JFP组口服JFP（规格1.8 g/10丸）每次10丸、每日2次，连续12周；安慰剂对照组接受外观一致的惰性安慰剂，同规格、同剂量、同日程，安慰剂有检测报告且不含药理活性成分。2.6.1 疗效结局：主要结局为KI总分，于基线及第4、8、12、16周评估；次要结局包括HFs（每周潮热频率和严重度视觉模拟评分0—10的复合评分）、MENQOL（27项四域问卷）、HAMD（17项抑郁评定量表）、HAMA（14项焦虑评定量表）、VHIS（5项阴道健康评分）和TCM症状评分（8个TCM症状域，每项0—3分），并按方案时点评估。2.6.2 机制性结局：检测血清E₂、FSH、LH、2-OHE₁、16α-OHE₁、IL-6、TNF-α，进行粪便16S rRNA V3—V4区测序、粪β-GUS活性测定和SCFA（乙酸、丙酸、丁酸）检测，样本于基线和第12周采集；同时记录饮食、BMI和腰围。2.6.3 安全性结局：治疗前后进行尿便血常规、肝功能、肾功能、盆腔超声、心电图和胸片检查；有月经潜力者筛查时做尿妊娠试验并在试验期间有效避孕；不良事件按CTCAE 5.0分级记录，严重不良事件须在知晓后24小时内报告主要研究者、7天内报告伦理委员会。2.7 统计分析：基于全分析集和意向性治疗原则；主要结局KI采用限制性最大似然估计的线性混合效应模型，纳入治疗组、时间、治疗组×时间交互、研究中心和基线KI，参与者为随机截距，第12周为主要评估时点，第16周为随访时点；次要连续结局采用类似模型或协方差分析；菌群α多样性用Mann-Whitney U检验，β多样性用PERMANOVA并校正中心、BMI和膳食纤维，差异丰度用DESeq2并以Benjamini-Hochberg法校正；β-GUS、SCFA、性激素、雌激素代谢物和炎症因子用协方差分析或线性混合效应模型并校正中心和BMI；采用Spearman相关分析；缺失数据以线性混合效应模型为主，并行多重插补和tipping-point敏感性分析。2.8 质量控制：试验前对研究者和临床人员统一培训，独立监查员定期监查，记录方案偏离和退出原因；采用药片计数、纸质用药日记、每日两次微信提醒及第2、6周电话随访提高依从性；退出标准包括撤回知情同意、不能耐受不良事件、需使用禁止的合并用药或依从性<80%，并设定试验层面终止条件。2.9 试验状态：招募于2026年5月10日开始，截至9月25日已筛查36例、入组并随机4例，目前仍在招募。2.10 患者和公众参与：患者或公众不参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。以上均为方案设定，原文未报告疗效或机制结果。

讨论部分总结：原文从TCM理论指出，PMPS属“围绝经期相关障碍”，其血管舒缩不稳定、情绪障碍和睡眠障碍可见于“hysteria”“lily disease”“depression syndrome”等经典语境；《黄帝内经》所述“任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，形坏无子”将肾气虚和天癸竭视为PMPS主要病因。现代中医妇科将核心病机概括为“肾—天癸—冲任—胞宫”轴，肾虚为根本，肝郁气滞和血瘀为重要兼夹，治则强调补肾填精、疏肝理气和活血，JFP据此配伍，适用于肾虚血瘀患者长期管理，广泛用于妇科疾病，但PMPS临床试验有限且机制未阐明。原文进一步总结“肠道菌群—雌激素轴”：肠道菌群通过微生物雌激素代谢、免疫炎症通路和生物活性代谢物调节雌激素水平及代谢稳态；β-GUS主要由肠道estrobolome产生，参与葡萄糖醛酸化化合物的去结合并影响雌激素肠肝循环；结合型雌激素经胆汁、尿和粪排泄，微生物β-GUS可将其转化为游离雌激素，后者被肠道重吸收进入肠肝循环，提高全身雌激素水平，并作用于雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）发挥雌激素样效应；β-GUS活性降低会损害雌激素肠肝循环并加重雌激素缺乏，调节微生物β-GUS活性可恢复肠肝雌激素循环并改善雌激素缺乏大鼠肠脑轴功能障碍。PMPS女性常存在肠道菌群失调伴慢性低度炎症，表现为SCFA合成减少和IL-6、TNF-α等促炎细胞因子升高，可能干扰ERα/ERβ信号并损害雌激素生物利用度。原文列举证据：50名PMPS女性的多部位微生物组研究显示Firmicutes/Bacteroidetes比值倒置和肠道Lactobacillus减少；围绝经期抑郁女性肠道菌群α多样性降低，Actinobacteria、Lactobacillus、Bifidobacterium丰度降低而Desulfobacterota增加，且与抑郁症状严重度相关；龟鹿二仙胶、针灸和穴位埋线等TCM干预可恢复产β-GUS菌包括Lactobacillus、Bifidobacterium、Akkermansia的丰度，从而重新激活肠道雌激素循环并缓解PMPS。因此，靶向肠道菌群及其代谢功能可能是PMPS的潜在治疗策略，本研究将探索JFP临床效应是否与肠道菌群组成、β-GUS活性、SCFA代谢、炎症反应和雌激素相关参数变化有关。原文指出本试验优势为：这是首个前瞻性评价JFP治疗PMPS女性疗效的随机对照试验，并将通过检测雌激素代谢、炎症、肠道菌群、β-GUS活性和SCFA探索JFP潜在机制。局限性包括：样本量基于文献估计而非JFP治疗PMPS女性的预试验数据；草药丸特殊气味和味道可能挑战盲法完整性；12周治疗可能不足以评价长期疗效和安全性；研究人群限于45—55岁中国女性，外推至其他种族或年龄组受限；纳入KI≥6的轻症女性可能限制症状改善绝对幅度，需按基线KI严重度预设亚组分析；16S rRNA基因测序主要提供分类信息，对菌株水平变异和微生物功能通路的表征能力有限，未来需宏基因组和代谢组研究补充；尽管严格记录饮食和生活方式，未测量膳食或生活方式因素的残余混杂不能完全排除。研究结论部分翻译：总之，该试验结果将有助于研究人员评价金凤丸治疗围绝经期综合征的疗效、安全性和可能机制。