免疫功能低下非洲人群中的真菌生物膜相关感染：耳木串珠酵母的出现、抗真菌耐药机制及实验室检测算法的叙述性综述

《Diagnostic Microbiology and Infectious Disease》：Fungal Biofilm-Associated Infections in Immunocompromised African Populations: A Narrative Review of Candidozyma auris Emergence, Antifungal Resistance Mechanisms, and Laboratory Detection Algorithms

　　

摘要
Candidozyma auris（缩写C. auris在本篇全文中保留）在过去十年中已成为最令人关注的医院获得性真菌感染之一，它可在环境和皮肤上长期定植，表现出多重耐药性，并形成对宿主免疫应答和抗真菌治疗均有抵抗力的生物膜。撒哈拉以南非洲和北非的医疗机构面临一套独特的风险因素：大量HIV阳性人群、广泛的营养不良、高结核病共感染率、重症监护单元的出现，以及经常缺乏准确识别新兴酵母菌种工具的诊断实验室。本文旨在分析当前对非洲医疗机构中C. auris感染出现和流行情况的了解程度，讨论该酵母菌形成的生物膜的属性如何促进其持续存在并对治疗产生抵抗力，检视免疫抑制的非洲患者中C. auris定植和感染风险最高人群的特征，并确定可用于在非洲医院诊断该真菌的实验室检测方法。我们进行了叙述性综述以收集有关非洲医疗机构中C. auris出现的证据，并描述其临床表现的总体趋势。数据来自发表在同行评审期刊上的报告和科研文章，利用了国家及多国监测记录、世界卫生组织文件以及区域性参考实验室发表的探讨C. auris感染临床特征和治疗并报告该酵母菌当地流行病学的科学出版物等资源。四大主要发现浮现出来。第一，有据可查的非洲活动集中在南非、肯尼亚、尼日利亚和埃及，且以III基因群和I基因群为主，但表面上大陆范围的增加将真实传播与快速提升的检测能力混为一谈，不应被视为发病率估计。第二，非洲系列中氟康唑耐药率持续偏高（约85-90%），两性霉素B耐药率相对全球汇总估计值升高（约15-35%，在以III基因群为主的南非系列中最高），而棘白菌素耐药率仍低于5%，但已不再可忽略。第三，生物膜生长赋予一种可逆的、主要非遗传的耐受性——基质介导的药物隔离、生物膜诱导的外排上调和持留细胞休眠，使得有效抑制浓度比浮游状态高出一个或两个数量级以上，因此常规药敏报告系统性地低估了器械相关感染所需的药物暴露量。第四，贯穿整个大陆的主要诊断限制并非技术本身的缺失，而是仍作为非洲酵母菌鉴定主干的传统生化面板的系统性误识别；这可通过一种以低怀疑阈值为锚点而非以广泛获取质谱或测序为基础的分级算法加以解决。我们得出结论，非洲的C. auris应对准备最好不作为纵向的、针对特定病原体的项目来推进，而应作为已在该地区建设中扩展的抗菌素耐药性监测、实验室强化和感染预防框架的明确延伸，以分级诊断、抗真菌药物管理、生物膜意识的临床管理和系统评估天然产物衍生的辅助药物作为当务之急。

引言
尽管侵袭性真菌感染估计每年造成超过150万例死亡，但在研究和资源方面一直被细菌、病毒和寄生虫疾病所遮蔽。酵母菌念珠菌属一直是医疗相关真菌血流感染的主要原因，但Candida auris自2009年在日本被鉴定以来改变了我们应对该问题的方式[1]。与存在于人类微生物组中作为共生菌、并在微生物组受损时引起机会性感染的其他念珠菌属不同，C. auris的行为更像一种院内细菌感染。该酵母菌能定植于皮肤并在否则会杀死其他酵母菌的消毒剂中存活。它在医疗机构内从人传人，并对多种抗真菌药物产生耐药性[2]。世界卫生组织最近发布了首份临床和兽医重要性真菌病原体清单，并将C. auris与新型隐球菌、烟曲霉和白念珠菌一起列为关键优先病原体[3]。后两种以及新隐球菌长期以来一直主导着治疗格局，而前两种是较新的增补。这一名单反映出近年来管理念珠菌病范式已经改变的事实。

C. auris的情况在非洲尤为令人担忧，因为该地区汇聚了多种可能有利于感染爆发性流行的社会和医学因素。这些包括：尽管已有治疗手段可用，但HIV患病率高，导致免疫系统削弱并增加C. auris感染的可能性；糖尿病、结核病、癌症和营养不良等慢性病发病率上升，这些因素同样导致免疫抑制；重症监护和新生儿病房数量虽在增加但仍处于较低水平；以及许多医疗机构感染控制设备和培训水平低下[4]。此外，非洲大多数微生物实验室缺乏在种水平检测C. auris的设备，一旦该酵母菌出现，该地区对应对的传播传播准备不足。只有少数资源充足的实验室能够进行必要的生化、蛋白质组和基因检测以识别这种危险的酵母菌感染[4]。

生物膜形成是C. auris情况中另一个关键组成部分，它在酵母菌的毒力及其对治疗的抵抗力中发挥重要作用。该酵母菌能够在中央静脉导管、导尿管、呼吸管以及其他随着非洲重症监护能力提升而越来越频繁使用的留置医疗器械表面形成生物膜[5]。在此过程中，C. auris改变其基因表达以产生保护其免受抗真菌药物作用的生物膜。出于同样的原因，C. auris的药敏试验通常低估了在重症监护病房清除酵母菌感染所需的药物量[6]。这种对抗真菌药物的耐受性叠加了C. auris对抗真菌药物的耐药性，后者通常涉及由于靶点突变或细胞膜中排出泵活性增加而导致的药物敏感性降低。这些因素导致在免疫抑制患者中治疗C. auris感染的临床结果不佳，而这些患者本已对该疾病防御力薄弱[7]。

本综述的组织结构引导读者从命名法和分类学，经过非洲出现的流行病学，到毒力机制、生物膜形成和耐药性，再到包括天然产物衍生药物在内的治疗选择，最后到非洲环境下的实验室诊断、宿主风险和感染预防。本综述面向负责非洲医院和诊所治疗及感染控制的临床微生物学家、真菌学家、医师和公共卫生从业者。

部分片段

分类学地位、物种相关性和重新分类的依据
在本综述引用的大部分文献中，该生物体被记为Candida auris。此后的一项正式分类修订将其与其最接近的亲属一起归入新建立的Candidozyma属，当前正确的双名名为Candidozyma auris[8]。由于相当大比例的临床、监测和感染控制文献——包括本文综合的几乎所有非洲资料——均早于该修订，本综述采用全名。

在非洲国家的有据可查的分布
南非拥有非洲大陆最早且记录最详尽的C. auris负担这一称号。该国传染病研究所于2010年代初开始对包括C. auris在内的念珠菌血症进行系统实验室监测，南非的病例系列和暴发报告如今构成了最大的非洲特有C. auris临床和分子数据体[13]。南非早期分离株主要聚类为……

一般真菌学特征
C. auris是Saccharomycetales目中Candida/Clavispora群的单倍体、无性繁殖酵母菌，在系统发育上与白念珠菌不同，而与Candida haemulonii和Candida duobushaemulonii等物种更为接近——这一关系是该生物体在传统生化鉴定系统中造成大量诊断混淆的基础。独特的表型特征包括对高温的耐受（在42°C下稳健生长，在部分……

对抗真菌药物的分子耐药机制
C. auris在念珠菌属中因能同时对多种抗真菌药物类别产生耐药而独具特色。事实上，在全球范围内相当大比例的调查C. auris分离株以及在非洲医院分离的分离株表现出对所有三类可用于治疗念珠菌感染的抗真菌药物——唑类、多烯类和棘白菌素类——的耐药性。以下段落讨论了这些药物的分子耐药机制……

生物膜特异性耐药与临床持续存在
本部分此前置于诊断、宿主和公共卫生材料之后；现已移至此处，以使两处关于抗真菌药物耐药性的讨论相邻。所有分子耐药机制均在单个浮游细胞水平发挥作用，也是标准临床抗真菌药物敏感性测试所捕获的内容，该测试是在浮游悬液上进行的。然而，大量体外实验以及越来越多的相关性临床证据来自……

天然产物衍生的及新兴治疗方法
第5节"对抗真菌药物的分子耐药机制"和第6节"生物膜特异性耐药与临床持续存在"共同描述了一种现有治疗武器库狭窄、且在生物膜状态下明显不足的病原体。唑类在非洲大多数环境中无法经验性使用；两性霉素B在以III基因群为主的南非地区受到损害，且在任何情况下耐受性均不佳；而棘白菌素类虽然仍大体有效，但……

非洲临床微生物学环境中的实验室检测算法
C. auris的准确及时实验室鉴定是此后每一个临床管理、感染预防和监测响应方面所依赖的基础，代表了非洲临床微生物学中最大实际挑战和最大影响力机遇的领域。本节评述每种主要诊断方法的表现特征和局限性及其适当角色，然后提出一种分级算法（图6）……

免疫抑制的非洲人群：宿主风险格局
非洲人群具有独特的免疫抑制流行病学，在重要方面不同于美国大陆、欧洲和南亚通常观察到的模式，而后者是C. auris传播和管理文献的主要来源地。导致C. auris感染的相同风险因素——重症监护入院、大量广谱抗生素使用、留置医疗器械和延长住院时间——存在并产生影响。但它们发生在……

非洲医疗机构的感染预防与控制
有效的感染预防控制是应对C. auris院内传播的基石，需要根据在医院环境中持续存在和对消毒剂耐药带来的挑战进行调整。本节简要概述了C. auris感染预防控制的关键原则，并具体考虑了中低收入非洲医疗机构的资源影响。

监测与数据生成
这两个此前分开描述的优先事项现合并于此，因为它们在操作上是不可分割的。为本综述提供信息支持的证据基础比全面的大陆范围综述所期望的更薄弱且更集中，非洲C. auris的已发表研究大多数来自少数国家，而在这些国家内部，往往局限于少数大型学术机构。系统前瞻性监测与实验室确认……

结论
Candidozyma auris对非洲医疗系统提出了新的挑战，因为它结合了多重抗真菌药物耐药性、对标准消毒剂的抵抗力和生物膜形成，从而以有别于其他更熟悉的念珠菌属的方式促进医疗相关传播和在医院环境中的持续存在。大量日益增长的免疫抑制患者群体因人类……

生成式AI及AI辅助技术在稿件准备过程中的声明
在本工作准备期间，作者仅使用Microsoft PowerPoint和Adobe Illustrator创建概念框架图（图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7）和图形摘要，所有这些图形均根据专门为本研究开发的全原创艺术作品设计。

表1–4中呈现的数据摘要和综合是通过系统性地对已审阅文献进行主题分析而汇编而成的。

资金
本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的任何特定拨款。

数据可用性
作者无权共享数据。

代码可用性
不适用。

利益冲突
作者无利益冲突。

参与同意
不适用。

伦理批准和参与同意
不适用。

出版同意
不适用。

作者贡献
JK、SA、GE、JO、EY、AJ、PA、JO、EO、AE、EA、RM、HU、AA、IF负责研究的概念化与设计；JK、SA、GE、JO、EY、AJ、PA、JO、EO、AE、EA、RM、HU、AA、IF负责数据收集；JK、SA、GE、JO、EY、AJ、PA、JO、EO、AE、EA、RM、HU、AA、IF负责数据分析并起草文章；GE负责研究监督，并贡献数据分析、解释和关键性修订；所有作者均批准了最终稿件。

未引用参考文献
[71,77,78]

CRediT作者贡献声明
Odiri Ukolobi：写作——审查与编辑、写作——原始草稿、可视化、验证、软件、资源、项目管理、方法论、调查、形式分析、数据管理、概念化。
Joy Nkeiruka Jacob：写作——审查与编辑、写作——原始草稿、可视化、验证、概念化。
Morenike Olufunmilayo Akpo：写作——审查与编辑、写作——原始草稿、可视化、验证。
Great Iruoghene Edo：写作——审查与编辑

作者：
Odiri Ukolobi | Joy Nkeiruka Jacob | Morenike Olufunmilayo Akpo | Great Iruoghene Edo | Joy Johnson Agbo | Joshua Othuke Orogu | Emad Yousif | Agatha Ngukuran Jikah | Patrick Othuke Akpoghelie | Ephraim Evi Alex Oghroro | Arthur Efeoghene Athan Essaghah | Dina S. Ahmed | Raghda S. Makia | Huzaifa Umar | Ahmed A. Alamiery | Ibiyinka Agboola Fuwape