《eClinicalMedicine》：Efficacy and safety of oxfendazole in adults with
Trichuris spp. infection in Pemba Island, Tanzania: a double-blind, phase 2a, randomised controlled trial
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背景：由肠道寄生虫Trichuris trichiura和Trichuris incognita引起的毛首线虫病（trichuriasis）仍是重要公共卫生问题。广泛使用的苯并咪唑类（benzimidazoles）药物阿苯达唑（albendazole）和甲苯达
背景：由肠道寄生虫Trichuris trichiura和Trichuris incognita引起的毛首线虫病（trichuriasis）仍是重要公共卫生问题。广泛使用的苯并咪唑类（benzimidazoles）药物阿苯达唑（albendazole）和甲苯达唑（mebendazole）疗效较低，提示需要更有效的治疗。奥芬达唑（oxfendazole）是一种在兽医学中广泛使用的高效驱虫药，是颇有希望的候选药物。在eWHORM（enabling the WHO Road Map 2030联盟）框架内，研究人员建立了针对被忽视蠕虫感染的适应性篮式试验平台，以评估奥芬达唑对毛首线虫病等的安全性和疗效。方法：在这项于2025年4月29日至7月16日在坦桑尼亚奔巴岛开展的双盲、2a期、随机、安慰剂对照试验中，研究人员评估了奥芬达唑对18–65岁成人Trichuris spp.感染的安全性和疗效。共127名参与者按1:1:1:1比例随机接受以下方案：连续3天安慰剂；第1天400 mg奥芬达唑，随后连续2天安慰剂；第1天800 mg奥芬达唑，随后连续2天安慰剂；或连续3天800 mg奥芬达唑。主要结局为第18天Trichuris spp.虫卵计数，以基于四份Kato-Katz厚涂片的每克粪便虫卵数（EPG）表示。次要结局包括Trichuris spp.、Ascaris lumbricoides和钩虫的治愈率与虫卵减少率。不良事件于治疗后3 h、24 h和18天记录。该试验在泛非临床试验注册中心（PACTR）注册（PACTR202412611774752）。结果：2025年4月29日至5月21日，共筛查229名参与者以确认Trichuris spp.感染，其中127名接受治疗。这些参与者中，31名接受3×800 mg奥芬达唑，34名接受1×800 mg奥芬达唑，30名接受1×400 mg奥芬达唑，32名接受安慰剂。第18天虫卵计数在安慰剂组为1099.2（标准差（SD）3354.6），1×400 mg奥芬达唑组为218.3（SD 506.4），1×800 mg奥芬达唑组为148.4（SD 244.7），3×800 mg奥芬达唑组为36.2（SD 117.5）。3×800 mg奥芬达唑的治愈率为75.9%（95%置信区间（CI）57.9–87.8）。单剂奥芬达唑的治愈率较低：400 mg为31.0%（95% CI 17.3–49.2），800 mg为35.3%（95% CI 21.5–52.1）。安慰剂组治愈率为20.0%（95% CI 9.5–37.3）。所有剂量均耐受良好，不良事件数量与安慰剂相似。最常见的不良事件为腹痛。解释：单剂量奥芬达唑在Trichuris spp.感染治愈率方面与文献报道的现有阿苯达唑和甲苯达唑相比无优势。然而，鉴于多剂量使用时的高疗效，该药可能在靶向治疗方案中发挥作用。此外，多剂量奥芬达唑在治疗需要多日方案的蠕虫感染时，尤其在共流行地区，可能对Trichuris spp.产生辅助公共卫生益处。资助：EDCTP3 Joint Undertaking以及瑞士联邦教育、研究和创新秘书处（SERI）。
研究背景方面，土壤传播蠕虫（soil-transmitted helminths）感染全球超过15亿人，仍是重要公共卫生问题。Trichuris spp.感染的治疗尤为困难；广泛用于预防性化疗的苯并咪唑类药物阿苯达唑和甲苯达唑单剂量对Trichuris spp.的治愈率分别仅为30.7%和42.1%，而对Ascaris lumbricoides的治愈率较高。若未治疗，反复Trichuris spp.感染可导致营养不良并损害儿童身体和认知发育。世界卫生组织（WHO）提出到2030年将土壤传播蠕虫病的公共卫生问题消除，即高危人群中中重度感染者低于2%，这需要更有效药物。奥芬达唑是兽医学中广泛使用的广谱驱虫药，具有较长代谢半衰期，前期1期研究显示其耐受性良好，支持进入2期研究。在此背景下，研究人员在eWHORM适应性篮式试验平台下开展了本项双盲、2a期、随机、安慰剂对照试验，评估奥芬达唑治疗坦桑尼亚奔巴岛成人Trichuris spp.感染的安全性和疗效，并评估对A. lumbricoides和钩虫共感染的疗效。该论文发表在《eClinicalMedicine》。研究结论显示，单剂量奥芬达唑对Trichuris spp.的治愈率与现有阿苯达唑和甲苯达唑文献报道相近，未见优势；但多剂量奥芬达唑获得高治愈率和高虫卵减少率，提示其可能在靶向治疗策略中发挥作用，并可能在共流行地区治疗需多日方案的蠕虫感染时提供辅助公共卫生益处。
为开展研究，研究人员采用双盲、2a期、随机、安慰剂对照设计，于2025年4月29日至7月16日在坦桑尼亚奔巴岛Ndagoni shehia的两个村庄进行。样本来自社区筛查队列：共筛查229名成人，127名18–65岁、至少2/4份Kato-Katz厚涂片Trichuris spp.阳性者按1:1:1:1随机分为安慰剂连续3天、1×400 mg、1×800 mg、3×800 mg奥芬达唑组。主要终点为第18天Trichuris spp. EPG（四份Kato-Katz厚涂片均值×24）；次要终点包括Trichuris spp.、A. lumbricoides和钩虫的治愈率与虫卵减少率；不良事件于治疗后3 h、24 h和18天记录。
研究结果如下。（一）基线人口学与寄生虫学特征。通过随机分组后的描述性分析，研究人员发现127名参与者中女性占66.1%（84/127），男性占33.9%（43/127）；各治疗组平均年龄35.5–39.4岁，体重、身高和共感染数量分布相近；Trichuris spp.感染以轻度为主（71.0%–88.2%），但3×800 mg组基线几何平均EPG较高（527.6），其他组为207.7–337.0。（二）第18天虫卵计数、治愈率与虫卵减少率。通过改良意向治疗（mITT）分析，研究人员发现第18天虫卵计数在安慰剂组与3×800 mg奥芬达唑组间差异显著（p<0.001；probabilistic index=0.81），而与两个单剂量组间差异不显著（1×400 mg：p=0.17，probabilistic index=0.57；1×800 mg：p=0.13，probabilistic index=0.61）。3×800 mg组治愈率为75.9%（95% CI 57.9–87.8），显著高于安慰剂组20.0%（95% CI 9.5–37.3；p<0.001）；1×400 mg和1×800 mg组治愈率分别为31.0%（95% CI 17.3–49.2）和35.3%（95% CI 21.5–52.1），与安慰剂差异均不显著（均p=0.17）。几何虫卵减少率在3×800 mg组为99.7%（99.2–99.9），1×800 mg组为90.2%（78.2–95.9），1×400 mg组为91.3%（81.9–96.1），安慰剂组为66.4%（28.3–84.7）。（三）按基线感染强度分层的事后分析。通过事后分层分析，研究人员发现3×800 mg组对轻度感染治愈率为85.0%（17/20），对中重度感染为55.6%（5/9）；1×400 mg组对轻度感染为39.1%（9/23），对中重度感染为0/6；1×800 mg组对轻度感染为36.7%（11/30），对中重度感染为25.0%（1/4）；安慰剂组对轻度感染为24.0%（6/25），对中重度感染为0/5。（四）共感染。通过共感染分析，研究人员发现接受奥芬达唑各剂量的A. lumbricoides和钩虫感染者均完全清除，治愈率为100.0%；安慰剂组A. lumbricoides感染治愈率为0/6，钩虫感染治愈率为40.0%（4/10）。（五）安全性。通过安全性分析，研究人员发现未报告严重不良事件；共报告37例不良事件，3×800 mg组10例（27.0%）、1×800 mg组12例（32.4%）、1×400 mg组5例（13.5%）、安慰剂组10例（27.0%）；除1×800 mg组1例中度惊恐发作（与试验药物无关）外均为轻度；最常见为腹部不适/疼痛（12/37，32.4%）；28/37（75.7%）被认为与试验药物相关；不良事件均自限，除5例开始或结束日期不详外，于首次给药后1–17天缓解；生命体征、体格和神经系统检查无新发现；3例第18天肝酶升高但低于3倍正常上限且第47天恢复；血常规和尿检无临床相关变化；2例第47天妊娠均为单次800 mg奥芬达唑组，均分娩健康婴儿。
讨论部分总结：研究人员认为，本研究表明多剂量奥芬达唑治愈率（75.9%）高于单剂量（31.0%和35.3%）；安慰剂组20.0%治愈率可能归因于虫卵排出变异、低虫负荷、雌虫生育力自然波动和Kato-Katz法诊断局限，且安慰剂组基线感染强度最低。研究支持苯并咪唑类多剂量可提高疗效；与Steinmann et al.报道的3×400 mg阿苯达唑治愈率56.2%、3×500 mg甲苯达唑70.7%及几何虫卵减少率94.0%、97.3%相比，本研究中3×800 mg奥芬达唑几何虫卵减少率为99.7%；未来值得评估3×400 mg奥芬达唑方案，以减少片剂数量和成本。单剂量奥芬达唑对Trichuris spp.的治愈率与Moser et al.网络meta分析中阿苯达唑和甲苯达唑单剂量结果相似，但本研究中单剂量奥芬达唑几何虫卵减少率较高（91.3%和90.2%），原文提出需进一步研究其是否影响虫体生殖力而非直接杀虫，因为这可能导致基于虫卵减少率的疗效高估。单剂量奥芬达唑对A. lumbricoides和钩虫显示极好治愈率，但共感染患病率低且安慰剂组钩虫治愈率较高，需进一步研究确认。奥芬达唑总体耐受良好，不良事件多为轻度，安全性与阿苯达唑和甲苯达唑相当；最常见腹痛也可能与基础疾病有关。局限性包括：未达到预计样本量160（最终治疗127名，122名有主要终点数据）；未按感染强度分层，导致多剂量组基线EPG最高，可能低估其疗效；未在给药后更早时间点进行临床化学评估。总体而言，单剂量奥芬达唑不太可能优于现有大规模给药（MDA）中使用的单剂量阿苯达唑或甲苯达唑，且因作用机制相同可能不能克服耐药；但奥芬达唑虫卵减少率较好，多剂量疗效好，eWHORM篮式试验正在测试5×400 mg和5×800 mg用于盘尾丝虫病、罗阿丝虫病和曼森线虫病，多剂量方案可能为同时应对多种共流行蠕虫提供机会。
研究结论翻译：单剂量奥芬达唑在Trichuris spp.感染治愈率方面与文献报道的现有阿苯达唑和甲苯达唑相比无优势。然而，鉴于多剂量使用时的高疗效，该药可能在靶向治疗方案中发挥作用。此外，多剂量奥芬达唑在治疗需要多日方案的蠕虫感染时，尤其在共流行地区，可能对Trichuris spp.产生辅助公共卫生益处。
