《eClinicalMedicine》：Prenatal exposure to acrylamide and neuropsychiatric disorders: a biomarker-based birth cohort study with 34 years of follow-up
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背景：在产前发育期间，通过饮食和烟草烟雾广泛接触丙烯酰胺令人担忧，因为丙烯酰胺具有神经毒性，并可能促进神经精神疾病的发展。研究人员旨在检查产前丙烯酰胺暴露与神经精神结局之间的关联。
方法：在这项基于生物标志物的研究中，研究对象来自丹麦胎儿起源1988–198
背景：在产前发育期间，通过饮食和烟草烟雾广泛接触丙烯酰胺令人担忧，因为丙烯酰胺具有神经毒性，并可能促进神经精神疾病的发展。研究人员旨在检查产前丙烯酰胺暴露与神经精神结局之间的关联。
方法：在这项基于生物标志物的研究中，研究对象来自丹麦胎儿起源1988–1989出生队列的子代，孕妇在妊娠第30周于丹麦奥胡斯医院的一家常规产前诊所入组。纳入具有可用暴露和结局数据的活产单胎。本研究于2022年至2026年进行。产前丙烯酰胺暴露通过测量妊娠期间收集的母血中的血红蛋白加合物（HbAA）来量化。在生命最初34年（1988–2023），从国家诊断和处方登记册中识别抑郁、焦虑、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）、作为复合结局的ADHD合并自闭症谱系障碍（ASD）以及任何神经精神疾病的偶发病例。使用校正后的对数线性泊松回归模型估计这些关联。
发现：在861名子代中，随访期间发生146例抑郁、72例焦虑、45例ADHD、53例ADHD合并ASD以及150例任何神经精神诊断。HbAA的中位数（P5–P95）为93（45–250）pmol/g Hb，孕期母亲主动吸烟很常见（42%）。HbAA每增加10 pmol/g Hb与抑郁的IRR为1.02（95% CI 0.99–1.05）和焦虑的IRR为1.03（0.99–1.07）相关。高暴露与低暴露（≥P75 = 146 pmol/g Hb，与
解释：这些发现支持产前丙烯酰胺暴露与青少年期和成年期抑郁和焦虑发病率增加之间存在关联。这些发现需要在具有重复暴露测量的队列中复制，以确定产前丙烯酰胺暴露在多大程度上导致了观察到的关联。
资助：欧洲研究理事会、丹麦创新基金、丹麦战略研究理事会和斯德哥尔摩大学。
论文解读：产前丙烯酰胺暴露与子代神经精神疾病的34年前瞻性出生队列研究
一、研究背景与问题
丙烯酰胺是在高温处理富含天冬酰胺和还原糖的食品时产生的广泛存在的食品污染物，常见于油炸土豆制品、薯片、饼干、面包、咖啡和烘焙谷物等。其形成受烹饪方法、食物成分和储存条件影响，因此同一种食物中浓度差异很大，基于食物频率问卷（FFQ）的暴露评估准确性有限。血红蛋白加合物（HbAA）是丙烯酰胺与血红蛋白N端缬氨酸共价结合的稳定产物，可反映过去约四个月来自饮食和烟草烟雾等所有来源的累积内剂量，是更可靠的生物标志物。丙烯酰胺具有亲电反应性、神经毒性、生殖毒性、遗传毒性，被国际癌症研究机构列为2A类“可能人类致癌物”，且能够穿过胎盘并在人孕中期羊水中检出。已有研究表明产前丙烯酰胺暴露与胎儿生长受限和出生头围缩小相关，而头围缩小又与日后认知功能下降有关。实验和职业研究提供了大量神经毒性证据，提示发育中的大脑是尤其脆弱的靶点。然而，此前缺乏评估产前丙烯酰胺暴露与远期神经精神障碍（如抑郁、焦虑、ADHD、ASD等）关联的纵向出生队列研究。基于这些知识缺口，研究人员利用丹麦胎儿起源1988–1989（DaFO88）出生队列，对子代进行了长达34年的随访，以检验产前丙烯酰胺暴露是否增加神经精神疾病风险。该论文发表在《eClinicalMedicine》。
二、主要技术方法
该研究基于丹麦胎儿起源1988–1989（DaFO88）出生队列，在丹麦奥胡斯大学医院招募1988–1989年间妊娠30周行常规产前检查的孕妇，纳入861例具有暴露和结局数据的活产单胎儿。母血在妊娠约30周采集，采用FIRE程序（基于改良Edman降解，以荧光素异硫氰酸酯切割N端缬氨酸加合物）结合液相色谱-质谱联用（LC-MS）定量血红蛋白加合物：丙烯酰胺加合物（HbAA）、代谢物环氧丙酰胺加合物（HbGA）及环氧乙烷加合物（HbEO，用于校正主动和被动吸烟）。神经精神疾病病例通过丹麦国家登记册获取，以ICD-8和ICD-10诊断代码及药物处方记录识别。运用对数线性泊松回归模型估计发病率比（IRR），以HbEO作为吸烟内剂量指标，并调整母亲教育、收入、饮酒、健康饮食指数、产次、子代性别和孕周。同时采用自然三次样条评估暴露-反应关系，并进行多因素敏感性和亚组分析。
三、研究结果
（一）研究人群特征
在687例完整数据中，HbAA中位水平为93.0（P5–P95：45.0–249.7）pmol/g Hb。41.9%的母亲在孕期主动吸烟，吸烟者HbAA水平（148.0 pmol/g Hb）约为非吸烟者（74.0 pmol/g Hb）的2倍。随访期间，抑郁、焦虑、ADHD、ADHD合并ASD和任何神经精神疾病的累计发生率分别为21.3%、10.5%、6.6%、7.7%和21.8%。高暴露组母亲教育水平较低、低收入比例较高和母亲神经精神诊断史更常见。
（二）产前丙烯酰胺暴露与神经精神疾病的关系
将HbAA作为连续变量（每10 pmol/g Hb增量）分析时，所有结局的IRR均大于1，但未达到统计学显著性，例如抑郁IRR为1.02（95% CI 0.99–1.05），焦虑为1.03（95% CI 0.99–1.07）。相比之下，高暴露（≥P75，146 pmol/g Hb）与低暴露（
（三）产前丙烯酰胺暴露与母亲吸烟的单独和联合效应
在未调整吸烟的模型中，高丙烯酰胺暴露与抑郁（IRR 1.62，95% CI 1.07–2.46）和焦虑（IRR 2.26，95% CI 1.26–4.05）显著相关；在互相调整的模型中，丙烯酰胺与抑郁（IRR 1.64）和焦虑（IRR 2.29）的关联仍显著，而母亲吸烟的效应在调整丙烯酰胺后明显减弱（抑郁IRR 1.00，焦虑IRR 1.10）。相反，母亲吸烟在调整丙烯酰胺后仍与ADHD（IRR 2.29，95% CI 1.14–4.62）和ADHD合并ASD（IRR 2.89，95% CI 1.52–5.48）显著相关。
（四）敏感性分析
敏感性分析中，不同的调整模型、排除早产和小于胎龄儿、不同的插补方法和排除孕37周采集的样本等均得到方向一致的结果。在非吸烟者中，高丙烯酰胺暴露与抑郁（IRR 1.79，95% CI 0.58–3.48）和焦虑（IRR 2.26，95% CI 1.26–4.05）的风险依然存在。在亚样本HbGA分析（n=363）中，关联方向与HbAA一致，但置信区间更宽。未发现吸烟、教育、母亲精神健康和性别的显著效应修饰。
四、讨论与结论
本研究的亮点是首次在前瞻性出生队列中量化产前丙烯酰胺暴露并随访子代至34岁，确立了暴露与神经精神疾病的时间顺序。与以往横断面研究基于成人或儿童症状报告不同，本研究使用临床诊断和处方记录，并且调整了广泛混杂因素，包括使用HbEO内剂量校正吸烟暴露。研究发现高产前丙烯酰胺暴露独立于吸烟增加抑郁和焦虑风险，支持丙烯酰胺可能在大脑发育关键窗口期产生神经毒性。实验证据提示，丙烯酰胺可导致轴突变性、神经元凋亡、氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍等，且动物实验显示妊娠期暴露可引起子代海马发育异常及长期认知和行为缺陷，为本研究结果提供了生物学合理性。局限方面，样本量相对较小使得ADHD和ADHD合并ASD的检验功效不足；仅孕30周单次测量暴露，可能无法反映产前其他时期及后续暴露；观察性研究仍无法排除残余混杂，且多结局比较未校正，需独立人群验证。总体而言，该研究为产前丙烯酰胺暴露与子代抑郁和焦虑风险增加的关联提供了高质量的纵向证据。
结论：产前丙烯酰胺暴露与子代抑郁发病率升高1.6倍和焦虑发病率升高2.3倍相关，且独立于孕期母亲主动吸烟和所评估的混杂因素。ADHD、ADHD合并ASD以及任何神经精神诊断的估计方向一致，但未达到统计学显著性。如果经过验证，鉴于丙烯酰胺暴露的普遍性和神经精神疾病的沉重负担，应持续努力减少孕妇在饮食和烟草烟雾中的丙烯酰胺暴露。
