司美格鲁肽在非糖尿病动物模型中减轻蒽环类药物联合HER2靶向治疗诱导的心脏毒性：心脏保护与多器官抗炎效应

《European Heart Journal》：GLP-1 receptor agonist reduces anthracycline– and trastuzumab–induced cardiac dysfunction and systemic hs-CRP, IL-1β and IL-6 in non-diabetic preclinical models

　　

摘要

背景

蒽环类药物与HER2靶向药物的序贯给药是乳腺癌治疗中高度有效的治疗策略，但常因累积性心脏毒性而受到限制，影响治疗的持久性及长期心血管预后。炎症驱动的心肌损伤和多器官应激反应日益被认为是癌症治疗相关心脏功能障碍的核心机制。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）具有不依赖降糖作用的多重心血管和抗炎效应，但其在非糖尿病背景下预防化疗诱导心脏损伤的作用在很大程度上尚未被探索。

方法

非糖尿病小鼠模型在10天的方案中先后接受多柔比星和曲妥珠单抗治疗。动物被随机分配接受GLP-1受体激动剂司美格鲁肽或溶剂处理。通过超声心动图连续评估心脏功能，包括左心室射血分数和心肌应变参数。组织病理学分析评估心肌纤维化和心肌细胞肥大。对心脏、肝脏和肾脏组织进行免疫组化分析。定量检测心肌损伤和全身炎症的循环生物标志物，包括肌钙蛋白、IL-1β、IL-6、IL-8、CCL12和高敏C反应蛋白。

结果

蒽环类药物与HER2阻断的序贯给药诱导了明显的心脏功能障碍，表现为收缩功能严重受损和心肌变形，伴随心肌纤维化增加、心肌细胞肥大以及循环心脏损伤和炎症标志物升高。司美格鲁肽给药显著保留了左心室射血分数和应变参数，并显著减轻了结构性心肌重塑。这些功能益处与循环肌钙蛋白和促炎细胞因子的显著降低相平行。此外，司美格鲁肽减轻了心脏、肝脏和肾脏组织中的炎症信号传导，显示出更广泛的心肾保护特性。

结论

GLP-1受体激动作用在非糖尿病临床前模型中，对接受蒽环类药物和HER2靶向治疗的化疗诱导心脏功能障碍和全身炎症损伤提供了显著保护。这些发现支持GLP-1RAs在心肿瘤学中具有独立于葡萄糖作用的新角色，对旨在在强化抗癌治疗期间保护心血管和多器官健康的整合策略具有潜在意义。需要进一步的转化研究来确定其在癌症治疗相关心脏功能障碍高风险患者中的临床相关性。