《European Journal of Medical Genetics》：Heterogeneous Biochemical Responses to Migalastat in Real-World Cases of Fabry Disease
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摘要：法布里病（Fabry disease, FD）是一种X连锁遗传的溶酶体贮积症（lysosomal storage disorder），由α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A, GLA）基因突变引起。米加司他（Migalastat）是首个获
摘要：法布里病（Fabry disease, FD）是一种X连锁遗传的溶酶体贮积症（lysosomal storage disorder），由α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A, GLA）基因突变引起。米加司他（Migalastat）是首个获批用于治疗FD的药理学伴侣（pharmacologic chaperone）。本回顾性研究利用神户大学医学研究生院数据库中的数据，截至2026年2月，共纳入7例接受米加司他治疗的FD患者（4例男性，3例女性），评估了米加司他治疗前后白细胞GLA酶活性的变化，并在治疗启动后10-12个月评估了血浆globotriaosylsphingosine（lyso-Gb3）水平的变化。结果显示，米加司他治疗后GLA酶活性显著升高（P=0.03），其中女性患者的升高幅度显著大于男性（P=0.02）。所有女性患者和一名迟发型男性患者的GLA酶活性达到或超过野生型（wild-type, WT）活性的90%。而经典型男性患者的GLA酶活性虽相对增加较大（如c.928C>T变异株升高12倍），但绝对值仍极低（仅为WT活性的2.4%）。此外，从酶替代疗法（enzyme replacement therapy, ERT）转为米加司他后，经典型男性患者的血浆lyso-Gb3水平显著升高，而女性患者保持稳定。研究表明，基线残余GLA酶活性可能是影响米加司他治疗反应的潜在决定因素，结合遗传与生化评估可能有助于识别最可能从米加司他治疗中获益的患者。
研究背景与目的
法布里病（Fabry disease, FD）是一种X连锁遗传的溶酶体贮积症（lysosomal storage disorder），由α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A, GLA）基因突变引起，导致其底物globotriaosylceramide（Gb3）在心脏、肾脏、角膜、血管、神经系统及汗腺等多个器官中进行性蓄积，最终引发多器官功能障碍和过早死亡。目前FD的两大主要治疗策略为酶替代疗法（enzyme replacement therapy, ERT）和药理学伴侣疗法。米加司他（Migalastat）作为首个获批用于FD的口服药理学伴侣，通过稳定错误折叠的GLA蛋白恢复其酶活性，适用于携带“可应答”（amenable）GLA突变的患者。然而，现有体外细胞实验对可应答变异的分类与实际临床疗效之间存在不一致，真实世界中米加司他的疗效存在显著异质性，尚需进一步阐明。为此，研究人员利用神户大学医学研究生院数据库，开展了一项回顾性研究，旨在评估米加司他治疗前后FD患者白细胞GLA酶活性及血浆lyso-Gb3水平的变化。
研究方法与技术路线
本研究为单中心回顾性研究，数据来源于神户大学医学研究生院数据库。截至2026年2月，共有37例FD患者（16例男性，21例女性）在该院肾内科随访。其中17例携带可应答GLA变异，排除1例未启动治疗者及9例因严重或多器官受累选择ERT者后，最终纳入7例接受米加司他治疗的患者（4例男性，3例女性）。主要评价指标为米加司他治疗前后白细胞GLA酶活性的变化，次要指标为治疗启动后10-12个月血浆lyso-Gb3水平的变化。GLA酶活性检测采用标准化流程：所有患者在门诊前夜睡前服用米加司他，次晨采集血样。白细胞GLA酶活性参考范围下限（49.8 nmol/mg protein/h）定义为100%野生型（wild-type, WT）GLA酶活性。统计分析采用Wilcoxon符号秩检验，P<0.05为统计学显著性。
研究结果
3.1 患者基线特征
研究队列包括4例男性（中位年龄46岁，范围22-71岁）和3例女性（中位年龄35岁，范围32-37岁）。GLA基因型分布为：c.928C>T（2例）、c.335G>A、c.1078G>A、c.880T>G、c.1088G>A和c.1124G>A各1例。1例女性和2例男性为经典型FD，2例男性和2例女性为迟发型FD。6例患者接受了肾活检，证实足细胞中存在Gb3蓄积。2例经典型男性患者既往接受ERT，启动米加司他时血浆lyso-Gb3水平中度升高；3例女性患者启动米加司他时lyso-Gb3水平未升高。
3.2 米加司他治疗期间GLA酶活性的变化
米加司他治疗后GLA酶活性显著升高（P=0.03），女性患者的升高幅度显著大于男性（P=0.02）。对于c.928C>T变异（Case 1和Case 2），基线GLA酶活性极低（<1% WT），体外实验显示米加司他处理后酶活性从0.8%升至11.6% WT，但真实世界中Case 2仅升至2.4% WT，低于体外预测值。相反，所有3例女性患者和1例迟发型男性患者（Case 6）的基线GLA酶活性均超过50% WT，米加司他治疗后至少达到90% WT，且升高倍数小于2倍。
3.3 米加司他治疗后血浆lyso-Gb3水平的变化
经典型男性患者从ERT转为米加司他后，血浆lyso-Gb3水平显著升高；女性患者lyso-Gb3水平保持稳定或下降。1例迟发型男性患者因随访数据尚未获得而未纳入此分析。
3.4 米加司他治疗后临床参数的变化
总体而言，治疗后肾功能保持稳定，估计肾小球滤过率（eGFR）无一致变化。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）在6例可评估患者中有4例下降，1例显著升高。脑钠肽（BNP）水平在多数患者中基本不变，但Case 6出现明显升高。肌钙蛋白I水平在6例患者中始终低于检测限，Case 6略有升高。左心室射血分数（LVEF）基本不变，左心室质量指数（LVMI）在6例可评估患者中有4例下降。
讨论与结论
本真实世界研究发现，米加司他治疗与女性FD患者及迟发型男性患者的白细胞GLA酶活性升高相关，而对基线GLA酶活性极低的经典型男性患者效果有限。值得注意的是，c.928C>T变异在体外实验中被归类为可应答变异，但在真实世界中Case 2的酶活性仅达2.4% WT，远低于体外预测的11.6% WT，凸显了单纯依赖体外细胞实验进行可应答分类的局限性。Lyso-Gb3作为疾病负担和治疗反应的替代标志物，在本研究中经典型男性患者从ERT转为米加司他后显著升高，其中1例患者（Case 1）在转换后发生新发脑梗死，提示对基线lyso-Gb3水平高的经典型FD患者使用米加司他单药治疗需谨慎。研究结论指出：米加司他治疗与女性FD患者及迟发型男性患者的GLA酶活性升高相关，尤其是那些基线GLA酶活性保存较好的患者，而对于基线GLA酶活性极低的经典型男性患者效果可能有限。这些发现提示基线残余GLA酶活性可能是真实世界临床实践中影响治疗反应的潜在决定因素。由于这一趋势并非在所有患者中一致观察到，应谨慎解读本研究结果，未来需要更大规模的研究以优化个体化治疗策略，更好地识别米加司他治疗反应的临床和生化预测因子。
