《European Journal of Pharmacology》：Beyond Acid Suppression: Vonoprazan as a Multi-Target Modulator in Experimental Colitis from Oxidative Stress to Mitochondrial Rescue
编辑推荐：
摘要溃疡性结肠炎（UC）作为炎症性肠病（IBD）的一种，由肠道慢性炎症引起。本研究探讨了伏诺拉生作为一种钾离子竞争性酸阻滞剂，对葡聚糖硫酸钠（DSS）介导的UC的可能保护机制。因此，雄性BALB-c小鼠口服伏诺拉生（10或20 mg/kg/天）连续10天，从第4天起饮用含3%
摘要
溃疡性结肠炎（UC）作为炎症性肠病（IBD）的一种，由肠道慢性炎症引起。本研究探讨了伏诺拉生作为一种钾离子竞争性酸阻滞剂，对葡聚糖硫酸钠（DSS）介导的UC的可能保护机制。因此，雄性BALB-c小鼠口服伏诺拉生（10或20 mg/kg/天）连续10天，从第4天起饮用含3% w/v DSS的饮用水7天。伏诺拉生通过增加小鼠体重、结肠长度和脾脏重量，降低血清C反应蛋白（CRP）浓度和疾病活动指数（DAI），以及减轻结肠组织病理学改变，显示出对抗UC的良好效果。伏诺拉生处理组的结肠组织抗氧化剂显著增加。此外，伏诺拉生处理小鼠的结肠组织氧化应激显著改善。另外，伏诺拉生通过降低免疫炎症细胞、炎症相关蛋白和促炎细胞因子的水平，升高紧密连接蛋白水平，以及改善线粒体能量代谢，维持了肠道黏膜屏障功能的完整性并减轻了UC。综上所述，伏诺拉生通过抗氧化和抗炎活性维持紧密连接结构，从而保护小鼠免受DSS介导的UC。
引言
人类的炎症性肠病（IBD）以慢性肠道炎症为特征，由环境因素、免疫系统功能障碍和遗传易感性之间的复杂相互作用所致（Danese, 2012; Sann et al., 2013; Venegas et al., 2019）。IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC），是一个全球性问题，其患病率和发病率在全球范围内持续上升（Kaplan, 2015; Sun et al., 2023a）。尽管已有药物疗法可用，但在安全性、可获得性和经济性方面存在局限（Yeshi et al., 2020）。因此，必须利用经验证的临床前模型探索新的治疗选择。
尽管生物制剂和小分子疗法取得了显著进展，但由于许多患者出现原发性或继发性应答丧失、不良反应、治疗成本高昂，或尽管临床缓解但仍存在持续性黏膜炎症，IBD的长期管理仍然具有挑战性。因此，老药新用作为一种加速发现新型治疗选择的策略引起了关注，该策略利用已批准药物的既定药代动力学和安全性特征。具有多重抗炎、抗氧化和屏障保护特性的老药新用药物，因此越来越受到关注，作为IBD的辅助治疗策略。
在啮齿类动物中，急性葡聚糖硫酸钠（DSS）介导的结肠炎通常被用作临床前模型，用于研究药物并阐明IBD涉及的机制（Wirtz et al., 2007）。该模型展示了IBD的关键特征，包括体重下降、粪便带血、腹泻和胃肠道炎症（Goyal et al., 2014）。
伏诺拉生是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（PCAB），于2022年获得FDA批准作为胃酸分泌抑制剂（Edelmuth et al., 2023）；与传统的质子泵抑制剂（PPIs）相比，其对胃H+/ K+ ATPase泵的抑制作用更强，且不良反应更少（Echizen, 2016; Kogame et al., 2017; Otake et al., 2016; Sun et al., 2023b）。值得注意的是，据报道伏诺拉生具有强效的抗炎、抗氧化和抗凋亡特性（Elsisy et al., 2025; Sallam et al., 2025）。
越来越多的证据表明，抑酸剂发挥的生物学活性超出了酸抑制范围。据报道，几种PPI通过减少氧化应激、抑制核因子κB（NF-κB）依赖的细胞因子产生、调节固有免疫反应以及在炎症性疾病的实验模型中维持上皮屏障完整性来减轻肠道炎症（Hu et al., 2025）。最近，PCABs因其相比传统PPIs更优的药动力学特性而受到关注，包括对胃H+/K+-ATPase更快速、更强效和更持久的抑制。然而，尽管具有这些药理学优势，PCABs在IBD中潜在的抗炎和免疫调节作用在很大程度上仍未被探索，这留下了关于其作为肠道炎症治疗候选药物的重新定位可能性的一个重要空白。
然而，这些多重效应是否能在IBD中被利用进行老药新用，特别是通过协同调节氧化应激、固有免疫激活、上皮屏障完整性和Kcnn4/NLRP3相关的炎症小体信号传导，尚未得到全面研究。因此，本实验旨在检验伏诺拉生作为DSS介导的小鼠UC中老药新用治疗候选药物的潜力，并揭示其潜在的信号通路。
章节摘要
药物和试剂
DSS购自Sigma Aldrich化学公司（美国密苏里州圣路易斯，货号9011-18-1），通过将DSS溶解在饮用水中制备工作液，浓度为30 mg/ml。伏诺拉生（ATCO制药公司，埃及开罗）悬浮于羧甲基纤维素（CMC；0.5% w/v）中。实验中使用的所有其他化学品和试剂均为分析纯级。
结果
单独给予伏诺拉生（20 mg/kg）未显示小鼠体重、结肠长度、脾脏重量、血清CRP或结肠氧化应激的显著变化（p>0.05），组织病理学和IHC检查与对照动物相比也无显著差异。因此，为避免冗余，这些数据列示于补充材料中，而主要结果部分则聚焦于表现出显著生物学变化的疾病模型组和预处理组。
讨论
UC是一种复发性炎症性疾病，与上皮屏障功能障碍和免疫激活过度相关，造成了严重的临床和经济负担（Burisch et al., 2023; Joseph et al., 2019; Mikami et al., 2023）。DSS诱发的结肠炎是一种经典的实验方法，通过破坏肠道屏障和继发的细菌移位来模拟上皮损伤和急性结肠炎（Chassaing et al., 2014; Rath et al., 2001; Xu et al., 2020）。
在现有的
结论
本研究表明，伏诺拉生通过调节炎症和氧化反应（包括巨噬细胞极化、中性粒细胞相关反应和多种炎症信号通路的激活），并结合维持线粒体稳态相关的分子改变，对DSS诱导的结肠炎表现出协调的保护作用。此外，伏诺拉生增强的肠道屏障完整性进一步支持了其保护
作者贡献声明（CRediT）
Manar A. Nader：写作–审阅与编辑，写作–原始草稿，方法论，调查研究，形式分析，数据整理。Aamal G. El-Waseif：写作–审阅与编辑，写作–原始草稿，方法论，调查研究，形式分析，数据整理。Marwa E. Abdelmageed：写作–审阅与编辑，写作–原始草稿，方法论，调查研究，形式分析，数据整理。Esraa G. El-Waseif：写作–审阅与编辑，写作–原始草稿，方法论，
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经曼苏拉大学动物护理和使用委员会（MU-ACUC）批准。（批准编号：RHARM.R.25.11.67）
利益冲突声明
? 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
感谢曼苏拉大学医学院医学组织学与细胞生物学讲师Eman Saeed Mokhtar Tawfeek博士在组织病理学和IHC分析方面提供的帮助。同时，我们感谢曼苏拉国家大学健康卫生科学技术学院提供实验室显微镜以进行IHC检查。
Esraa G. El-Waseif|Manar A. Nader|Aamal G. El-Waseif|Marwa E. Abdelmageed
