《European Journal of Pharmacology》：Ginsenoside Rh2 Attenuates Post-Myocardial Infarction Heart Failure by Modulating the TGF-β/Smad2 Signaling Pathway
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摘要背景心肌纤维化和氧化应激是心肌梗死后心力衰竭（post-MI HF）的关键驱动因素。人参皂苷Rh2（GRh2）已显示出心脏保护潜力，但其对post-MI心力衰竭的作用及潜在机制尚不清楚。方法对永久结扎左前降支动脉的小鼠给予GRh2（10 mg/kg/天，灌胃）或依那普利治
摘要
背景
心肌纤维化和氧化应激是心肌梗死后心力衰竭（post-MI HF）的关键驱动因素。人参皂苷Rh2（GRh2）已显示出心脏保护潜力，但其对post-MI心力衰竭的作用及潜在机制尚不清楚。
方法
对永久结扎左前降支动脉的小鼠给予GRh2（10 mg/kg/天，灌胃）或依那普利治疗28天，评估心功能（超声心动图）、纤维化（组织学/免疫组化）和心肌损伤标志物。对心脏转录组进行测序以识别富集通路。将H9C2心肌细胞和人类iPSC衍生心脏类器官置于氧糖剥夺（OGD）条件下，并用GRh2联合或不联合TGF-β受体激动剂SRI-011381（SRI）处理，测量细胞活力、氧化应激、凋亡、纤维化及TGF-β/Smad2信号通路。
结果
体内实验显示，GRh2治疗显著改善了post-MI心力衰竭小鼠的心功能并减轻了心肌纤维化。转录组分析揭示TGF-β信号通路显著富集。体外实验表明，GRh2治疗显著提高了OGD暴露的H9C2心肌细胞和心脏类器官的细胞活力，降低了氧化应激和纤维化。这些保护作用与TGF-β/Smad2信号通路的抑制密切相关。
结论
GRh2可改善MI后心肌功能，减轻纤维化、氧化应激和细胞凋亡。在细胞和类器官中，这些保护作用依赖于对TGF-β/Smad2信号通路的抑制，提示该通路是GRh2心脏保护作用的潜在介导通路。
引言
急性心肌梗死（AMI）及其后的心力衰竭（HF）是全球心血管疾病相关死亡的主要原因，给公共卫生带来沉重负担(Jiang et al., 2023)。尽管再灌注治疗的重大进展显著提高了AMI后的短期生存率，但post-MI心力衰竭的发病率仍然较高(Del Buono et al., 2023; Zhao et al., 2022)。因此，识别有效的治疗靶点并阐明post-MI心力衰竭的复杂病理生理机制已成为紧迫的临床优先事项。
Post-MI心力衰竭的基本病理过程是进行性心室重构，心肌纤维化在其中作为重要的介导因素发挥作用。急性冠状动脉闭塞导致的AMI随后引起缺血区域心肌细胞坏死，触发一系列反应，包括氧化应激、炎症和程序性细胞死亡(Kitsis, 2025)。这些机制如何相互作用以促进成纤维细胞活化和转变为肌成纤维细胞尚不清楚，但该过程最终导致胶原沉积，引起过度心肌纤维化。纤维化的积累降低了心室壁的顺应性，逐渐损害心脏泵功能(Burke et al., 2021; Yin et al., 2023)。该纤维化级联的一个公认的调控因子是转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路(Kim & Chang, 2025)。心肌梗死后，坏死细胞释放大量TGF-β进入环境。这导致下游Smad2和Smad3的磷酸化。激活的Smad复合物进入细胞核后，开始转录促纤维化基因，形成维持纤维化重构的正反馈环路(Venugopal et al., 2022)。Smad3通常被认为是主要效应因子，但其近亲Smad2与Smad3协同作用，建立信号转导轴以促进TGF-β的纤维化效应(Hu et al., 2018)。因此，靶向TGF-β/Smad2轴是预防post-MI心力衰竭的有前景的策略(Liu & Yang, 2025)。
目前AMI的临床管理主要涉及药物治疗和血运重建策略(Rao et al., 2025)。尽管这些措施在一定程度上可以减缓疾病进展，但很少能逆转已有的结构异常，如心室肥厚和心肌纤维化。这导致大量患者最终发展为严重心力衰竭(Frantz et al., 2022)。人参皂苷Rh2（GRh2）是人参的主要活性成分，属于药食同源。根据最新研究，GRh2可改善多种心脏病模型中的心血管功能(Lo et al., 2017)。其促进血管新生和内皮细胞增殖的能力已通过体外研究得到证实(Duan et al., 2025)。然而，GRh2在post-MI心力衰竭中的具体作用，特别是其通过调控TGF-β/Smad2信号轴减轻纤维化的潜力，仍然很大程度上不清楚。
因此，本研究采用深入的实验策略，整合动物模型、细胞模型和心脏类器官，系统地探索GRh2的药理学效应。为了更好地理解GRh2对心功能和纤维化的影响并识别涉及的关键信号通路，我们建立了post-MI心力衰竭小鼠模型。利用超声心动图、组织病理学染色和转录组分析，我们评估了GRh2对心功能和纤维化的影响，并阐明了潜在的信号通路。随后，我们采用H9C2心肌细胞氧糖剥夺（OGD）模型和心脏类器官模型（模拟三维心肌微环境），验证其细胞保护作用。此外，为了确认因果关系，我们使用TGF-β通路的特异性激动剂SRI-011381（SRI）进行反向验证，检验GRh2通过TGF-β/Smad2轴特异性发挥心脏保护作用的假设。通过这种多模型研究，本研究旨在确定post-MI心力衰竭的新治疗候选药物，并为开发靶向TGF-β信号通路的干预措施奠定基础。
各节摘要
试剂
人参皂苷Rh2（≥98% HPLC，Acmec，中国上海，G12911-100mg）；SRI（MCE，美国新泽西，HY-100347）；心肌肌钙蛋白I（cTnI）试剂盒（mlbio，中国上海，YJ231456）；肌红蛋白（MYO）试剂盒（mlbio，中国上海，YJ101811）；肌酸激酶同工酶MB（CK-MB，mlbio，中国上海，YJ037723）；脑钠肽（BNP，mlbio，中国上海，YJ037594）；N端B型利钠肽前体（NT-proBNP）试剂盒（TW-reagent，中国上海，TW14649）；心肌肌钙蛋白T（cTnT）（mlbio，
统计分析
使用GraphPad Prism 9创建图形，使用SPSS 26.0进行所有统计分析。定量数据以均数±标准差（x ± s）表示。两组比较采用t检验。多组比较采用单因素方差分析（ANOVA）后跟Dunnett事后检验。当p < 0.05时认为具有统计学显著性。
人参皂苷Rh2改善post-MI心力衰竭小鼠的心功能并减轻心肌损伤
与假手术组相比，MI小鼠表现出明显的心功能障碍，表现为LVEF、LVFS、IVSs和LVPW显著降低（p < 0.01；图1A，1B）。人参皂苷Rh2治疗显著改善了这些收缩功能损害（p < 0.05），治疗效果与心力衰竭标准阳性对照药物依那普利相当。与假手术组相比，MI小鼠血清心肌损伤标志物水平显著升高（p < 0.01；
讨论
Post-MI心力衰竭仍然是全球疾病和死亡的主要贡献因素，需要针对氧化应激、细胞凋亡和纤维化重构等核心病理机制的新治疗方法(Zhu et al., 2025)。人参皂苷Rh2是从人参中分离的生物活性成分，已被发现具有多种药理学活性(Guan & Qi, 2023; Pan et al., 2024)。然而，人参皂苷Rh2在post-MI心力衰竭中的治疗潜力及其相关的
伦理批准与参与同意
所有动物实验均经上海市普陀区中心医院动物伦理委员会批准（批准号：DWEC-A-202206004）。人类诱导多能干细胞和心脏类器官分化实验经上海市普陀区中心医院伦理委员会批准（批准号：PTEC-A-2022-13（S）-1）。
CRediT作者贡献声明
韩硕：项目管理、数据整理。金晓：软件、调查研究。张辉：可视化、监督、软件。席鑫：验证、数据整理。栾玉玲：撰写——初稿、软件、形式分析、概念设计。丁新月：撰写——审阅与编辑、项目管理、资金获取、概念设计。刘宗军：撰写——初稿、资金获取、形式分析。齐震：方法论、调查研究。赵宣：撰写——审阅
伦理声明
已获得所有参与者或其法定代表人的书面知情同意，同意参与本研究并发布文章。研究参与者的隐私权已得到尊重。
本研究包括器官或组织捐赠者。本研究包含人类生物材料，已获捐赠者或其亲属或法定代表人的同意，用于本研究及文章发表。本研究中使用的样本并非来源于已执行的
数据和材料的可获得性
本研究产生的RNA测序数据已存入基因表达综合数据库（GEO），登录号为GSE348247。
利益冲突
作者声明没有已知的竞争性财务利益或关系。作者齐震是Neocellmed Co. Ltd.的员工，但无潜在的相关财务或非财务利益需要披露。
资助
本研究由上海市普陀区卫生系统科技创新项目资助[项目编号：ptkwws202418]。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本报告中所述工作的客观性。
栾玉玲|张辉|席鑫|韩硕|金晓|齐震|赵宣|刘宗军|丁新月
