《European Urology》：Treatment Effect of Perioperative (Neoadjuvant and Adjuvant) Apalutamide plus Androgen-deprivation Therapy Versus Radical Prostatectomy Alone in Patients with High-risk Localized or Locally Advanced Prostate Cancer from the PROTEUS Substudy
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摘要背景与目的设盲、安慰剂对照的PROTEUS研究证明，在正在接受根治性前列腺切除术（RP）并联合盆腔淋巴结清扫术的高危局限性前列腺癌或局部晚期前列腺癌（HR-LPC/LAPC）患者中，在围手术期加用阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）1年可为患者带来获益。本子研究评估了围手术期
摘要
背景与目的
设盲、安慰剂对照的PROTEUS研究证明，在正在接受根治性前列腺切除术（RP）并联合盆腔淋巴结清扫术的高危局限性前列腺癌或局部晚期前列腺癌（HR-LPC/LAPC）患者中，在围手术期加用阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）1年可为患者带来获益。本子研究评估了围手术期1年阿帕他胺联合ADT与标准治疗（SOC）RP的对比。
方法
新诊断为HR-LPC/LAPC的患者按1:3随机分配接受开放标签的围手术期阿帕他胺（240 mg/d）联合ADT（RP前和RP后各6个28天周期）或接受RP。主要终点是无事件生存期（EFS），定义为至生化失败、局部/区域复发、远处转移或死亡的时间。次要/其他终点包括通过常规影像学或前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（PSMA PET）评估的无转移生存期（MFS）、通过常规影像学评估的MFS，以及至首次后续治疗的时间；p值为名义值。采用Kaplan-Meier法分析时间至事件终点，并使用调整了随机化分层因素的Cox比例风险模型估计风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。
主要发现与局限性
共408例患者（中位年龄66岁[四分位区间62–71]）被随机分配：围手术期阿帕他胺联合ADT组，n = 102；RP组，n = 306。在无EFS事件的患者中，中位随访时间为37.4个月。与单纯RP相比，围手术期阿帕他胺联合ADT显著改善了EFS（中位未达到 vs 19.1个月；估计3年无事件率63% vs 41%；HR 0.38；95% CI 0.26–0.55；p < 0.001）。由于随时间变化的HR非恒定，表明比例风险假设未被满足，因此进行了事后限制平均生存时间分析。该分析估计，在前36个月内，围手术期阿帕他胺联合ADT组的平均无事件时间为31.7个月（95% CI 30.3–33.1），而单纯RP组为20.7个月（95% CI 19.1–22.4），差异为11.0个月（95% CI 8.8–13.1；p < 0.001）。通过常规或PSMA PET成像评估的MFS支持围手术期阿帕他胺联合ADT优于单纯RP（估计3年无事件率87% vs 78%；HR 0.49；95% CI 0.26–0.90；p = 0.019），且后续治疗的风险降低了71%（HR 0.29；95% CI 0.20–0.43；p < 0.001）。通过常规影像学评估的MFS在两组间无差异（估计3年无事件率94% vs 92%；HR 0.74；95% CI 0.30–1.82；p = 0.5）。接受围手术期阿帕他胺联合ADT的患者中有31例（31%）发生3–4级治疗中出现的不良事件，而接受RP的患者中有62例（22%）。
结论与临床意义
与SOC相比，围手术期阿帕他胺联合ADT改善了EFS并延迟了后续治疗。结合设盲的PROTEUS主研究，这些结果支持将围手术期阿帕他胺联合ADT作为适合手术和1年系统性治疗的特定HR-LPC/LAPC患者的新治疗选择。
患者摘要
在具有高复发风险的前列腺癌患者中，在前列腺手术前后加用阿帕他胺（一种激素受体阻断药物），并联合降低睾酮水平的治疗，与单纯手术相比显著延迟了癌症进展。接受该联合治疗的患者在需要额外癌症治疗前也有更长的时间。这些结果表明，将阿帕他胺与降睾酮治疗和手术联合用于高风险前列腺癌患者是可行的。
实践进展
本研究新增了什么？设盲的PROTEUS研究证明了在接受根治性前列腺切除术的高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中，围手术期阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）相较于活性对照药物（单独ADT）具有更优的疗效。然而，为了确立这种强化治疗相对于根治性前列腺切除术联合盆腔淋巴结清扫术的临床价值，需要与当前标准治疗进行直接比较。本开放标签的PROTEUS子研究填补了这一证据空白，证明围手术期阿帕他胺联合ADT较单纯手术具有更优的疗效，显著延长了至疾病复发或死亡的时间，延迟了远处转移，并延迟了首次后续治疗的需要。来自主研究和子研究的合并证据支持将围手术期阿帕他胺联合ADT作为适合手术和系统性治疗的患者的治疗选择。
引言
对于高危局限性前列腺癌或局部晚期前列腺癌（HR-LPC/LAPC）患者，根治性前列腺切除术（RP）联合盆腔淋巴结清扫术（PLND）以及医生指导的术后治疗是当前的标准治疗（SOC）选择之一，同时还包括以放疗为主，联合或不联合抗激素治疗[1]。然而，尽管RP具有治愈意图，但单纯手术在肿瘤学结果上已达到平台期，因为许多HR-LPC/LAPC患者会经历复发[2], [3], [4], [5], [6]。尽管新辅助雄激素剥夺治疗（ADT）可以改善手术切缘和淋巴结状态，但其长期获益仍不明确[7], [8]，且不被当前指南推荐[1]。相比之下，新辅助雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）和ADT在HR-LPC/LAPC的2期研究中显示出前景[9], [10], [11], [12], [13]。
3期PROTEUS设盲研究证明，在正在接受RP联合PLND（以下简称RP）的HR-LPC/LAPC患者中，在ADT基础上加用1年围手术期阿帕他胺（一种ARPI）可显著改善疾病控制，包括病理完全缓解/微小残留病率提高九倍，转移或死亡风险降低20%，复发或死亡风险降低29%，以及至下一次治疗的时间延长3年[14]。尽管PROTEUS具有显著优势，但其活性对照药物包括新辅助ADT，这并非当前的SOC。为了确立阿帕他胺联合ADT强化治疗相对于当前SOC的价值，需要与RP进行直接比较。
为弥补这一证据缺口，PROTEUS子研究评估了围手术期阿帕他胺联合ADT与RP的疗效对比。
章节摘要
研究设计
PROTEUS子研究是一项开放标签、随机、平行组子研究，独立于主研究（NCT03767244；补充图1）进行，并在2021年11月4日方案修订后实施。子研究中的患者均未参与主研究。PROTEUS子研究是PROTEUS主研究的延续，两项研究共享同一方案。患者在入组前提供书面知情同意，研究按照
患者
从2022年7月27日至2023年10月16日，408例患者按1:3比例随机分配到RP联合阿帕他胺加ADT组（n = 102）或单纯RP组（n = 306）（ITT；补充图2）。在临床截止日期（2026年7月13日），无EFS事件患者的中位随访时间为37.4个月，阿帕他胺加ADT联合RP组中有94%（n = 96）的患者和RP组中有89%（n = 273）的患者仍在研究中。基线特征在两组间大致平衡（
讨论
PROTEUS子研究证明，与单纯RP相比，围手术期阿帕他胺联合ADT显著改善了HR-LPC/LAPC患者的EFS。这一获益在主要ITT分析中观察到，在满足预设的最低3年中位随访标准后即出现，早于基于已发表研究所假设的更长时间随访[15]。EFS结果得到通过PSMA PET或常规影像学评估的MFS改善、至远处转移时间以及至后续治疗时间的支持，
结论
PROTEUS子研究证明，与当前SOC相比，围手术期阿帕他胺联合ADT延迟了复发、转移或死亡以及后续治疗（包括挽救性放疗）的需要。结合PROTEUS主研究，这些发现支持将围手术期阿帕他胺联合ADT作为适合手术和系统性治疗的特定HR-LPC/LAPC患者的新治疗选择。
作者贡献：Alberto Briganti完全获取了所有数据
致谢
作者感谢参与PROTEUS（包括PROTEUS子研究）的患者及其家属，以及自2018年研究启动以来所有其他相关人员（包括试验协调员、试验团队和护士）的参与和支持。写作协助由Parexel公司的Bradley Richardson博士和Larissa Belova博士提供。
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意大利米兰圣拉斐尔生命健康大学圣拉斐尔医院IRCCS综合癌症中心泌尿外科研究所实验肿瘤学/泌尿外科分部
