真实世界数据评估随机对照试验在新发转移性前列腺癌中的适用性

《European Urology Focus》：Real-world Data to Assess the Applicability of Randomized Controlled Trials in Newly Metastatic Prostate Cancer

　　摘要背景关于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的随机对照试验（RCTs）是否适用于真实世界临床实践，仍存在持续担忧。目的我们旨在利用PIONEER项目的数据评估RCTs的普遍适用性。设计、设置与参与者试验入组标准从2013年至2023年间发表并纳入mHSPC患者的RCTs中提取，通过文献综述进行识别。新诊断的mHSPC患者从映射至观察性医疗结果伙伴关系通用数据模型的保险理赔数据库中识别。结果测量与统计分析评估了每项试验中未满足至少一项RCT入组标准的患者比例。估算了接受RCT研究治疗但不符合相应试验入组条件的男性比例。结果与局限性总体而言，共识别出12项试验。从三个数据库中约39.8万例前列腺癌患者中，我们识别出32,585例新诊断mHSPC病例。每项RCT可能排除的患者比例介于8.6%至55%之间。所有试验均可能排除的患者比例介于5.9%至12%之间，排除HORRAD试验后该比例升至26–44%。最常见的排除原因为贫血（16–29%）、心力衰竭（6.2–13%）和肾功能衰竭（3.9–19%）。接受药物治疗的患者中有18%至52%会被评估该药物的RCTs排除。局限性包括数据库代表性、临床数据不完整以及对异时性mHSPC的有限普遍适用性。结论高达一半的真实世界新诊断mHSPC患者可能不符合RCT入组条件，然而尽管不符合试验资格，许多患者仍接受了治疗。这凸显了需要更具包容性和代表性的研究，以及全面审视真实世界数据以支持临床决策。患者总结高达一半的真实世界新诊断转移性激素敏感性前列腺癌患者可能不符合临床试验入组条件。在常规临床实践中接受试验验证治疗的患者中，有相当比例本应被排除在相应的随机对照试验之外。引言前列腺癌（PCa）是全球男性最常见的实体瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因之一[1], [2]。转移性前列腺癌占西方国家所有新诊断病例的>5%[3]。国际临床指南推荐雄激素剥夺疗法（ADT）联合雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）和/或化疗作为这些患者的一线治疗[4], [5]，基于随机对照试验（RCTs）的研究结果[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]。尽管RCTs代表基于单项研究的最高质量证据[18]，但它们在受控条件下、严格遵循结构化方案、限制性入组标准和随机化的前提下评估干预效果[19]。然而，RCT结果必须能够推广至真实生活场景以具有临床实用性[19]。总体而言，<40%的癌症患者符合RCT入组条件[20]，且参与者往往比真实世界患者更年轻、更健康，疾病侵袭性更低[19], [20], [21]。此外，大多数RCT在高容量中心进行[19], [20], [21]。然而，RCT研究结果对于在常规临床实践中治疗的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的普遍适用程度尚不明确。PIONEER联盟是创新药物倡议“更好的结果大数据”项目的一部分，旨在改善欧洲的前列腺癌护理。在56个优先临床问题[22]中，有两个问题涉及RCTs的普遍适用性：“我们能否将随机试验的数据整合至基于人群的前瞻性癌症登记中？”以及“目前可用数据源获得的结果是否对所有前列腺癌患者具有普遍性？”[23]。在这些前提下，本研究旨在通过评估真实世界患者中被RCTs排除的比例，来评估关于新诊断mHSPC的RCTs外部效度。章节片段研究设计本研究分两个阶段进行[24]。首先，我们进行文献综述以识别报告mHSPC患者结果的RCTs。文献综述使用PubMed/MEDLINE、Cochrane Central、Embase和Scopus，涵盖2013年1月至2023年6月1日。搜索词为“（prostate cancer OR prostate adenocarcinoma）AND (metastatic)”。我们仅纳入报告RCT结果的原创文章，并排除同一试验的重复记录。纳入与排除标准详见补充材料。文献综述经过文献综述，共识别出12项RCTs（ARASENS、ARCHES、CHAARTED、ENZAMET、GETUG-AFU 15、HORRAD、LATITUDE、NCT02058706、PEACE-1、STAMPEDE、SWOG-1216和TITAN）。这些RCTs的特征及患者人群见补充表2和3。除四项RCTs外，其余均在北美和欧洲进行，且均在学术中心开展。总共有四项RCTs研究多西他赛，三项研究恩杂鲁胺，三项研究阿比特龙，一项研究放疗，一项研究TAK-700，还有一项研究联合治疗。具体治疗方案和入组标准详见补充材料。讨论在循证医学时代，RCTs是国际临床指南的主要数据来源。在mHSPC中，关键性RCTs确立了ADT联合ARPIs和/或化疗强化治疗的生存获益[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]。因此，治疗强化已成为大多数新诊断mHSPC患者的标准护理。然而，严格的入组标准可能限制了这些结果在真实世界患者中的适用性。本研究显示，根据具体试验，高达55%的患者可能因不符合入组标准而被排除，而所有12项试验均可能排除约6–12%的患者。当排除HORRAD试验后，这一比例增至26–44%。贫血、心力衰竭和肾功能衰竭是最常见的排除原因。此外，在接受特定药物治疗的患者中，高达52%本应被排除在评估该药物的关键性RCTs之外。这些发现表明，在常规临床实践中，许多患者接受了可能未在关键性RCTs中充分评估的强化治疗。结论在三个观察性数据集中，高达约一半的新诊断mHSPC患者可能不符合RCTs入组条件，且超过一半的患者至少满足一项试验的排除标准。尽管如此，在接受新型治疗的患者中，多达四成接受的是他们本应被排除在评估其安全性和有效性的关键性试验之外的药物。这些发现强调了需要关注试验入组标准，并突出了在真实世界数据中进一步评估这些治疗有效性的必要性。Giorgio Gandaglia|Francesco Pellegrino|Ayman Hijazy|Bertrand De Meulder|Thomas Abbott|Asieh Golozar|Mario de Angelis|Rossella Nicoletti|Pawel Rajwa|Juan Gómez Rivas|Carl Steinbeisser|Kishore Reddy Papineni|Tracie Roggenkamp|Daniel Kotik|Timothy Victor|Susan Evans-Axelsson|Alberto Briganti|James N’Dow肿瘤科/泌尿外科单位，Soldera前列腺癌实验室，泌尿研究所，IRCCS圣拉斐尔科学研究所，米兰，意大利；Vita-Salute圣拉斐尔大学，米兰，意大利